化学⼯学特論２ 第１３回 2019年1月7日 (月) 0 理⼯学部 応用化学科 データ化学⼯学研究室 専任講師 ⾦⼦ 弘昌

これまでを少し思い出しましょう 第1,2,3,4回 Pythonの基礎・アルゴリズム • フィボナッチ数列、ソート、アレニウスの式など 第5回 化学⼯学計算 • 連続槽型反応器 一次反応・逐次反応、律速 第6回 データ分布、検定 • 少ないデータから、真の平均の範囲を推定する 第7回 相関係数 • 少ないデータから、真の相関係数の範囲を推定する 第8回 実験計画法 • 多くの実験候補の中から、どうやって少数の候補を選ぶか︖ 第9回 化学構造の扱い • 化学構造の数値表現、分⼦量の計算とか 1

これまでを少し思い出しましょう 第10回 データの可視化 • 多くの変数で表現されたデータを、平⾯上に⾒えるようにする ⁃ 主成分分析、tSNE 第11回 クラスタリング、クラス分類 • クラスタリング: サンプルを塊ごとに自動的に分ける ⁃ 階層的クラスタリング • クラス分類: サンプルをクラスの情報(正解)に基づいて分類する ⁃ 決定木、ランダムフォレスト 第12回 回帰分析 • 説明変数 X と目的変数 y との間の定量的関係を求める ⁃ PLS, LASSO 2

データ解析がどのように応用されるのか︖ 分⼦設計 材料設計 プロセス管理・スペクトル解析 • Chemoinformatics (ケモインフォマティクス) Chemistry + Informatics • Materialsinformatics (マテリアルズインフォマティクス) Materials + Informatics • Processinformatics (プロセスインフォマティクス) Process + Informatics 3

こんな化合物が欲しい︕ 4 例) IC50 (50% 阻害濃度) が小さい、薬になる化合物 ある化合物の合成 IC50 測定 目標達成 ?? No Yes どんな構造の化合物を合成したらいいの︖︖

構造活性(物性)相関 5 目的変数 y 構造記述⼦(説明変数) X モデリング 活性・物性(IC50 など) が 既知の化合物群 構造の数値化 活性・物性 活性(物性)推定モデル y=f(X) 例) 分⼦量、環の数、 水素結合の アクセプター数、 ・・・ ・・・

これまでやりました 化学構造の数値化、構造記述⼦の計算 • 第9回 化学構造の扱い モデリング • 目的変数 y が連続値の場合 ⁃ 第12回 回帰分析 • 目的変数 y がカテゴリ (薬 or 薬でない、など) の場合 ⁃ 第11回 クラス分類 6

分⼦設計 7 目的変数 y 構造記述⼦(説明変数) X モデリング 活性・物性(IC50 など) が 既知の化合物群 構造の数値化 活性・物性 活性(物性)推定モデル y=f(X) 構造記述⼦ Xnew 活性の推定値 ⼊⼒ 出⼒ コンピュータ上で生成させた 仮想的な構造 推定値が目標を 満たす構造 ・・・ ・・・ 合成

モデルは役に⽴っているのか︖ モデルの有効性が実験で検証された例 • ニッケル触媒の新規リガンドをモデルから提案することで クロスカップリング反応の選択性と収率が向上 [1] • 有機薄膜太陽電池の新しい材料をモデルに基いて設計することで 光電変換効率が向上 [2,3] • リチウムイオン電池の電解液を難燃化する材料をモデルで 探索した [3] 8 [1] E.C. Hansen, et al., Nat. Chem., 8, 1126–1130, 2016 [2] S. Nagasawa, et al., J. Phys. Chem. Lett., 9, 2639–2646, 2018 [3] http://tech.nikkeibp.co.jp/dm/atcl/news/16/051411103/?n_cid=nbpnxt_twcm_dm [4] https://motor-fan.jp/tech/10004180

データ解析がどのように応用されるのか︖ 分⼦設計 材料設計 プロセス管理・スペクトル解析 9

材料設計 材料の物性は、 • 実験条件 • 製造条件 によって変化する 例) ポリマー設計 • 条件︓モノマーの種類・モノマーの組成⽐・反応温度・反応時間・・・ → 物性︓強度・硬さ・密度・ガラス転移温度・・・ 10 過去のデータを活用して、効率的によりよい材料を設計しよう︕

適応的実験計画法 11 回帰分析 物性推定モデル y = f(X) 推定 20 30 40 X: 製造条件 y: 物性 50 10 60 … ︖ ︖ ︖ 逆解析 ︖ [1] T. Kishio, H. Kaneko, K. Funatsu, Chemom. Intell. Lab. Syst., 127, 70-79, 2013

これまでやりました どのように最初の実験を決めればよいのか︖ • 第8回 実験計画法 どのようにモデルを作ればよいのか︖ • 第8回 実験計画法、第12回 回帰分析 どのように逆解析を⾏えばよいのか︖ • 第8回 実験計画法 12

ケーススタディ 1290個の化合物の水溶解度 (S) データ [1] logSの値が 1.20 〜 2.00 になる化合物を探索した • 初期データ︓logSの値が -5 以下の化合物をランダムに10個選択 13 実験計画法で探索 平均 3.83 回 [1] T. Kishio, H. Kaneko, K. Funatsu, Chemom. Intell. Lab. Syst., 127, 70-79, 2013 [2] T.J. Hou, K. Xia, W. Zhang, X.J. Xu, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 266–275, 2004 少ない探索回数で目標の化合物が得られた

データ解析がどのように応用されるのか︖ 分⼦設計 材料設計 プロセス管理・スペクトル解析 14

化学⼯場(化学プラント) 15

プロセス変数の時間プロットの一例 16 時間 [min] 時間 [min] F1 F2 F3 L1 T6 T5 T4 F4

プロセス変数の時間プロットの一例 17

ソフトセンサー 18 ソフトセンサー

ソフトセンサー 19 ⼊⼒ 出⼒ オンラインで測定 過去のデータベース オンラインで推定 温度・圧⼒など 説明変数・⼊⼒変数 目的変数・出⼒変数 温度・圧⼒など(X) 濃度・密度など(y) ソフトセンサー (バーチャル センサー) y = f(X) 濃度・密度など 例) 濃度 = f( 温度、圧⼒ ) = 1.5×温度＋0.5×圧⼒ 測定が簡単 測定が困難

これまでやりました どのようにソフトセンサーを作ればよいのか︖ • 目的変数 y が連続値の場合 ⁃ 第12回 回帰分析 • 目的変数 y がカテゴリ (異常 or 正常、など) の場合 ⁃ 第11回 クラス分類 20

ソフトセンサー 21

ソフトセンサー例 (医薬品製造プロセス) 例) 錠剤 22 粉砕 混合 造粒 潤沢剤 混合 打錠 フィルム コート 最終 製品 原薬 (有効成分) 添加剤 添加剤 添加剤 添加剤 粒度 混合均一性 粒度 ⽐容積 水分 混合均一性 粒度 ⽐容積 溶出性 錠剤質量 水分 含量均一性 素錠質量 硬度 崩壊性 最終製品 試験 ⼯程内もしくはラボでチェック 最終製品試験に合格した製品のみ市場へ 不合格のときはロットごと廃棄 多大な損害︕

ソフトセンサー例 (医薬品製造プロセス) 例) 錠剤 23 粉砕 混合 造粒 潤沢剤 混合 打錠 フィルム コート 最終 製品 原薬 (有効成分) 添加剤 添加剤 添加剤 添加剤 粒度 混合均一性 粒度 ⽐容積 水分 混合均一性 粒度 ⽐容積 溶出性 錠剤質量 水分 含量均一性 素錠質量 硬度 崩壊性 最終製品 試験 最終製品試験に合格するように、プロセスで製品を作り込もう︕ ⼯程内もしくはラボでチェック

ソフトセンサー例 (医薬品製造プロセス) 24 粉砕 混合 コーティング 原薬 (有効成分) 添加剤 ・・・ 最終製品 監視 制御 NIRスペクトルなど リアルタイム 混合均一性など 監視 制御 NIRスペクトルなど リアルタイム コーティング量など 添加剤 ソフトセンサー ソフトセンサー