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Cat, and human attached glasses @sankyoh Causal Survival Analysis 120 PAGES 猫と人間が付属している眼鏡 @sankyoh 17 Causal Inference; what if

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 2 11章の復習 12章の復習 13章の復習 14章の復習

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イントロダクション 関心のあるイベントが発生するまでの時間に対する治療 効果（因果）を推定したい。 この章では、Time-fixed treatmentをシンプルにした設 定での生存分析の基本的なテクニックを概説する。 Time-varyingについては、PartⅢにて。 5 シンプルとは…

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Note: 本文では書いていませんが、（主に私の）混乱を避ける ために、資料では時間を（極力）使い分けます。 時点 – ある1つの時間の時点 時間間隔 – ある時点から別のある時点までの半閉区間 6

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Note: 7 time 時点k 時点k+1 時点k+2 時点k+3 時間間隔 (k,k+1] 時間間隔を半開区間（左開右閉）にしているのは、DkやCkの扱いを考えてのことです（後述）。

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 8

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Section 17.1 Hazard and Risk Pick up point – 管理的打切り administrative censoring – Survival, Risk, Hazardの違い 9

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17.1 Hazard and Risk 禁煙の有無が死亡時点Tに与える影響について考える。 死亡イベントは一部の対象者でのみ観察されません。 Administrative end of follow-up；研究終了時点があり、そ の後の情報は入手出来ない。 10 超訳ですが、administrative end of follow-upを研究終了時点と訳します。脳内変換して下さい。

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管理的な打切り 研究終了時点以前にイベント発生していない対象者は、 administrative censoring；管理的打切りになる。 研究終了時点までは生きていたことはわかるけれど、ど のくらい長生きしたのか不明。 管理的打切りが生存分析の本質的問題です。 11

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その他の問題 管理的打切り以外の打切りももちろんあるが、この章で は割愛し、管理的打切りに注目する。 – loss to follow-up – competing events (Fine Point 17.1) これまでの章で説明した選択バイアスと同様に考えたり、 （時間依存プロセスも考えるので）Part Ⅲで見ていく。 12

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NHEFSデータ P：1982年に生きていた1629人の喫煙者（25歳～74歳） E：禁煙ありA=1 C：禁煙なしA=0 O：死亡までの時間T フォローアップ – 1983年1月1日～1992年12月31日 管理的打切りまでの時間間隔 – 観察開始時点～終了時点 – 今回は、全員一緒に開始・終了するので、120ヶ月に固定 13

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Section 17.1 Hazard and Risk Pick up point – 管理的打切り administrative censoring – Survival, Risk, Hazardの違い 14

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Risk, survival, hazard 死亡までの時間Tは1～120の値をとる。 – T＝1 • 1ヶ月目に死亡 • 死亡は (0,1] の時間間隔で発生 TはA=1の102人、A=0の216人でわかる。 – 要は10年の観察期間内に死亡した。 15

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Risk, survival, hazard 残りの1311人は、T>120だが値は不明。 – 管理的打切りとなった。 平均値 [ ] は計算不能 代わりに、Risk, Survival, Hazardを計算する。 16

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Survival 時点kまで生きている人の割合 プロットすると生存曲線を書く事ができます。 – > 0 = 1 – 単調減少する。 17 = >

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Risk 時点k以前までに死んでいる人の割合 プロットすると累積罹患曲線を書く事ができます。 – ≤ 0 = 0 – 単調増加する。 18 = ≤ = 1 − >

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Survival, Riskの治療レベル毎の比較 生存分析では、いくつか or すべての時点kで治療レベル 毎にSurvivalやRiskを比較するのが自然なアプローチです。 NHEFSデータでは交換可能性が保持されていませんが、 Section 17.4までは目をつぶります。 19

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Figure 17.1 生存曲線の比較 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 analysis time qsmk = 0 qsmk = 1 Kaplan-Meier survival estimates 20 全ての時点kで > | = 1 と > | = 0 を比較 76.2% vs 82.0%

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Hazard; discrete time hazard 時点k-1まで生きている人のうち、時点kで死んだ人の割合。 単調増加や単調減少ではなく、増えたり減ったりする。 離散的な時間の式 – リアルな研究でも離散的にしか取得していない（年、月、日など）。 21 = = | > − 1 連続的なhazardは本章では登場しません。なお、物理学によると時間は離散量らしいです。

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RiskとHazardの違い RiskとHazardは異なる指標 = (0, ] = ( − 1, ] ( − 1) 22 変動しない 単調減少 単調増加 変動

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参考）Hazard curve 23 NHEFSデータでは、 ハザードはＭ型になる。 .001 .0015 .002 .0025 .003 Smoothed hazard function 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 analysis time qsmk=0 qsmk=1 Cox proportional hazards regression

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RiskとHazardの違い Hazardを治療レベルで比べたものはHazard ratio。 いろいろと問題があるので、RiskとSurvivalを使います。 – ただ、Hazardは計算途中に使います。 24 Hazardの問題はFine Point 17.2にて。

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 25

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Section 17.2 From hazard to risks Pick up point – 2つのデータ形式 – failure eventのDkの導入 – HazardからRiskを計算 • ノンパラメトリック • パラメトリック（ロジスティックモデル） 26 11章の復習

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データ配列 Wide-type（1行-1人） NHEFSデータでは、1,629行 27 個人id 禁煙の有無 死亡した月 1 0 15 2 0 43 3 1 45 4 1 90

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データ配列 Long-type（1行-1人時） NHEFSデータでは、176,764行 この章の生存分析の多くはこの配列を使う。 28 個人id 時点k Dk+1 Ck+1 禁煙の有無 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 … … … … … 1 119 0 1 0 2 0 0 0 1 2 1 1 0 1 3 0 0 0 1

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Section 17.2 From hazard to risks Pick up point – 2つのデータ形式 – failure eventのDkの導入 – HazardからRiskを計算 • ノンパラメトリック • パラメトリック（ロジスティックモデル） 29 11章の復習

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Dk の導入 いろいろ考えやすくするために、D kを導入する。 = 1 ≤ 0 > 30

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Dkを用いたDAG D1がD2に与える影響のような DAGを作成することが出来る。 なお、Part Ⅲでは、UもUkに なる。 31

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データセット上のDk Long typeフォーマットでは、時点kの行にDk+1を含む。 個人の最終行はk=119か、 Dk+1 =1になっている。 32 個人id 時点k Dk+1 Ck+1 禁煙の有無 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 … … … … … 1 119 0 1 0 2 0 0 0 1 2 1 1 0 1 3 0 0 0 1

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データセット上のDk id=1の人は、D120=0なので最後まで生存した。 id=2の人は、D2=1なので、時間間隔(1,2]で死亡した。 33 個人id 時点k Dk+1 Ck+1 禁煙の有無 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 … … … … … 1 119 0 1 0 2 0 0 0 1 2 1 1 0 1 3 0 0 0 1

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Dkを用いたRisk, Survival, Hazardの書き換え = = 0 = = 1 = = 1| = 0 34 この定義だとsurvival, riskはk=0,1,2,…,120ですが、hazardはk=1,2,…,120です。

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Section 17.2 From hazard to risks Pick up point – 2つのデータ形式 – failure eventのDkの導入 – HazardからRiskを計算 • ノンパラメトリック • パラメトリック（ロジスティックモデル） 35 11章の復習

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HazardからSurvivalを算出する（式1） 時点kのSurvivalは、時点k以前の(1-Hazard)の積と等しい。 36 = 0 = = 0| = 0 (1-hazard)

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Hazardを用いたSurvivalの計算手順 ノンパラメトリックにHazardを計算する。 式1に代入する。 ノンパラメトリックなSurvivalが算出される。 これをKaplan-Meier estimatorと呼ぶ（Fig17.1）。 37

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推定が安定するための条件 38 ある時間間隔でイベント数が十分に多ければ良いが、そ うでないととても不安定になる。 – NHEFSデータでは、ある時間間隔(k,k+1]の死亡者数は2.65人 – 死亡者ゼロの時間間隔もある。 – とても不安定になっていそう。 パラメトリックな手法によりスムージングが必要

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Section 17.2 From hazard to risks Pick up point – 2つのデータ形式 – failure eventのDkの導入 – HazardからRiskを計算 • ノンパラメトリック • パラメトリック（ロジスティックモデル） 39 11章の復習

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パラメトリックにHazardを算出（式2） ロジスティックモデルを用いて、ハザードを算出する。 40 = 1| = 0, = , + + × + × , = + + 時間依存切片としているので、 時間依存ハザードになる。 Aとkの交互作用項があるので、 時間依存ハザード比になる。 ロジスティックモデルがハザードモデルに近似できているかは、Technical Point 17.1

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HazardからSurvivalを算出する（式1改変） 時点k+1の治療aのSurvivalは、 時点k+1以前の治療aの(1-Hazard)の積と等しい。 41 = 0| = = = 0| = 0, = パラメトリックに算出する p.212の式1ではDkだったが、本文p.213ではDk+1に変わっている。ここではk+1に合わせた。

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Figure 17.4 パラメトリックに導出した生存曲線 42 Figure 17.1と異なり スムーズになっている。 .5 .6 .7 .8 .9 1 Survival probability 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Months of follow-up A=0 A=1

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その他：パラメトリックに導出した生存曲線 この方法が正しい条件： – No misspecification of the hazard model – 今回の例では、17.1と17.4でだいたい同じになったので、良 かったのでは無いか。 95%信頼区間を出す時には、個人をリサンプリング （ブートストラップ）してで出すことができる。 43

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 44

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Section 17.3 Why censoring matters Pick up point – censoringのCkの導入 – 打ち切りの問題 – どのように対処するか 45 17.2の復習

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フォローアップ期間 対象者が異なる日にフォローアップ開始するという状況 を考える（観察終了日は同じ）。 個人によって管理打切りまでの時間区間が異なる。 46

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Ck の導入 いろいろ考えやすくするために、C kを導入する。 = 1 ≥ 0 < 47 k endは”administrative end of follow-up”を示すとする。

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データセット上のCk 人時フォーマットでは、個人iの時点kの行にCk+1を含める。 NHEFSデータでは、C120 =1になるのみ。 他ではCk =0であるので、NHEFSデータでは使わない。 48 個人id 時点k Dk+1 Ck+1 禁煙の有無 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 … … … … … 1 119 0 1 0 2 0 0 0 1 … 1 1 0 1 3 0 0 0 1

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一般的なCk 一般的には対象者の個々人で異なるタイミングで Ck =0からCk+1 =1に変化する。 49

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Section 17.3 Why censoring matters Pick up point – censoringのCkの導入 – 打ち切りの問題 – どのように対処するか 50 17.2の復習

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目的としていること もし誰もkendよりも前に打切りがなかったとしたら、 観察されるであろう生存曲線を推定する。 51 k endは、研究における管理打切り時点の最大値。NHEFSでは120。

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目的としていること 打ち切りが無かった時の = | = の推定 – 打切り後のDkも分かれば、計算出来る。 これは反事実アウトカム = | = で表現可能 – なお、 ̅ = , , … , 52 混乱が生じない場合、C=0は省略します。

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目的としていること 簡潔にするために、フォローアップ開始時点は、ランダ ムのようになっていて、変数とのトレンドを持たないよ うな場合を考えます。 つまり、管理的打切り（つまり、C）は A や T と独立。 53

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割合を計算するだけでは目的を達成できない 普通の計算だけでは = | = が算出出来ない。 算出できるのは = , = | = である。 – これはゴールではない。 54 kがk+1になっていますが、本文準拠です。なぜ、k+1に書き換えられたんだろう…

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どういう事かk=2で確認する 1. = 0 = 1 – k=1では誰も脱落しない 2. = 0| = 0 = 0.9 – k=1で90%が生存 3. = 0| = 0, = 0 = 0.5 – k=2で生存者の50%がランダムに脱落 4. = 0| = 0, = 0, = 0 = 0.9 – k=2で残りの90%が生存 55 Pr[C 0 =0]=1は自明とする。

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この状況下では = , = = × . × . × . = . しかし、 = 0| = 0, = 0 =1になったとする。 – = , = = × . × × . = . – 脱落によって容易に値が変化する。 ではどうするか…？ 56

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Section 17.3 Why censoring matters Pick up point – censoringのCkの導入 – 打ち切りの問題 – どのように対処するか 57 17.2の復習

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そこでこの式を使う（式1改変2） (1-Hazard)の条件部分に「Cm=0」を加えた点が異なる。 打切りがランダム（DやAと独立）ならばこの式で算出可能 58 = | = = = 0| = 0, = , = 本文中では、for k

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ランダム打切りでは無い場合 個人の管理打切りがカレンダータイムに依存する場合 – カレンダータイムはアウトカムと関連するかもしれない。 – ベースラインのカレンダータイムを調整する必要がある。 交換可能性がない場合 – 次のセクションで説明する – Part Ⅲでは、time-varyingに拡張する。 59

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 60

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17.4 IP weighting of marginal structural models Pick up point – 交換可能性がなさそう – 重みの計算 SWA – 時間依存ハザードの計算 – 結果と妥当性 61 12章の復習

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交換可能性が保持されていない 年齢などが交絡となっているので、対応する。 打切りなしの反事実の時間依存指標を導入する。 , ̅ = – ̅ = 0で考えるのは（この章では）自明なので省略 62

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交換可能性が保持されていない 交絡により赤と青が等しくない。 交絡の調整により、赤を推定する必要がある。 63 = = 本文中では、for k=0,2,…k end -1なっていますが、k=1が抜けているようです。 = | = = | =

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想定するDAG このDAGであると仮定する。 Lで条件付けると交換可能。 64 64

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17.4 IP weighting of marginal structural models Pick up point – 交換可能性がなさそう – 重みの計算 SWA – 時間依存ハザードの計算 – 結果と妥当性 65 12章の復習

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重みの計算 ここではStabilized weightを使う（12章資料：19枚目） Treated = = 1 = 1| Untreated = 1 − = 1 1 − = 1| 66

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重みの計算：復習 なぜ通常の重みではなく、Stabilized weightを使うのか？ – 12章資料：23枚目参照 – Unsaturatedの場合、Confidence IntervalがNarrowになる。 – Time-varying treatmentやContinuous treatmentなどでは、全て のバリエーションをモデルに加えることは現実的ではない 67

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重みの計算 Time-fixed confounderを考えている。 – Long-typeのデータでは、重み計算はk=1の行だけを使う。 – Time-varying confounderについては、Part Ⅲで。 68

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17.4 IP weighting of marginal structural models Pick up point – 交換可能性がなさそう – 重みの計算 SWA – 時間依存ハザードの計算 – 結果と妥当性 69 12章の復習

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Time varying hazardの計算 この式を、SWAで重み付けて計算する。 人時フォーマットで計算するが、個人の複数回測定なので、 クラスタになっている事に注意。 70 = | = = , + + × + × logit event qsmk qsmk#c.time qsmk#c.time#c.time c.time c.time#c.time [pweight=sw] , cluster(seqn) Stataだとこのオプションが必要 , = + + 時間依存切片としているので、 時間依存ハザードになる。 Aとkの交互作用項があるので、 時間依存ハザード比になる。

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最後にこの式を使う（式1改変3） Dを潜在アウトカムにした点がオリジナルの式1と異なる。 この結果を用いて、生存曲線を描ける。 71 = = = | =

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17.4 IP weighting of marginal structural models Pick up point – 交換可能性がなさそう – 重みの計算 SWA – 時間依存ハザードの計算 – 結果と妥当性 72 12章の復習

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Figure 17.6 IPWを使った生存曲線 73 ほとんどのkで A=1が負けているが、 最後で微妙に逆転 80.7% vs 80.5% +0.2% (95%CI: -4.1%, 3.7%) .5 .6 .7 .8 .9 1 Survival probability 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Months of follow-up A=0 A=1 bootstrapで信頼区間を作っているので、乱数によって異なる。ここでは本文の数字を提示。

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この方法が妥当である条件 いつもの – exchangeability, consistency, positivity Treatment modelがno misspecification – 重みの計算 marginal hazard modelがno misspecification – logitを使ったハザードの計算 74

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 75

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17.5 The parametric g-formula Pick up point – parametric g-formulaの式 – conditional hazardの計算 – 4つの手順をとる – 結果と解釈 76 13章の復習

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parametric g-formula 次は、parametric g-formulaでもやってみる。 See also section 13.3 （13章資料：18～31枚目） 77

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この式を使う(Sec2.3やSec13.3の改変） 共変量と治療レベルのレベル内での条件付きSurvivalの加重 平均であり、Lの各レベルlの個体の割合を重みとする。 この結果が、Survivalになるので、生存曲線を描ける。 78 = = = | = , = = 13章資料：19枚目と同様

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17.5 The parametric g-formula Pick up point – parametric g-formulaの式 – conditional hazardの計算 – 4つの手順をとる – 結果と解釈 79 13章の復習

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conditional hazardの計算（Sec17.2改変） ロジスティックモデルを用いて、治療レベルと交絡で条 件付けたhazardを算出する。 80 = | = , = , = = , + + × + × + × Lは1つの変数ではないので、ベクトルということで。 これを追加 これを追加

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conditional survivalの計算 conditional hazardを使って、共変量と治療レベルのレ ベル内の条件付きSurvivalを算出する。 81 = | = , = = = | = , = , =

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conditional survivalの計算 Lで条件付けると交換可能性が成立しているので成り立つ。 しかし、conditional survivalは分かったが、ゴールではない。 82 = | = , = = = 0| =

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17.5 The parametric g-formula Pick up point – parametric g-formulaの式 – conditional hazardの計算 – 4つの手順をとる – 結果と解釈 83 13章の復習

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この式を使う(Sec2.3やSec13.3の改変） 共変量と治療レベルのレベル内での条件付きSurvivalの加重 平均であり、Lの各レベルlの個体の割合を重みとする。 この結果が、Survivalになるので、生存曲線を描ける。 84 = = = | = , = = 13章資料：19枚目と同様

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4つの手順をとって、standardize mean算出 より詳細な手順（13章資料：17～31枚目） 1. データセットの拡張 2. モデリング 3. 予想 4. 平均によるStandardization 85

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17.5 The parametric g-formula Pick up point – parametric g-formulaの式 – conditional hazardの計算 – 4つの手順をとる – 結果と解釈 86 13章の復習

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Figure 17.7 g-formulaを使った生存曲線 87 ほとんどのkで A=1が負けている。 最後も僅差で負け 80.4% vs 80.6% +0.2% (95%CI: -4.6%, 4.1%) bootstrapで信頼区間を作っているので、乱数によって異なる。ここでは本文の数字を提示。 .5 .6 .7 .8 .9 1 Survival probability 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Months of follow-up A=0 A=1

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IPWとg-formulaどちらが良いか？ IPWもg-formulaも似た結果にはなるが、前提が違うので、 同じ結果にはならない。 IPW – Treatment modelとunconditional hazardがno misspecification g-formula – Conditional hazardがno misspecification 88 13章資料：34～37枚目も参照ください。

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今日のセクション 17.1 Hazard and risks 17.2 From hazards to risks 17.3 Why censoring matters 17.4 IP weighting of marginal structural models 17.5 The parametric g-formula 17.6 G-estimation of structural nested models 89

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17.6 G-estimation of structural nested models Pick up point – G-estimationの生存分析への応用 – AFTモデルでG-estimation – うまく行かない理由 – 対処、結果とまとめ 90 14章の復習

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G-estimation of structural nested modelの復習 Effect modificationなし – − | = Effect modificationあり – − | = + の部分のモデル化をしない。 – パラメータが少ない＝誤リスク小。 91 14章資料：11枚目も参照ください。

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Survival analysisでの応用 = 0 のようなコンポーネントのモデル化をしない。 G-estimationを用いて生存率やハザードを推定すること はできない。 92

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Survival analysisでの応用 Structural nested cumulative failure time models – failureがレアだとよい。 Structural nested cumulative survival time models – survivalがレアだとよい。 Structural nested acerated failure time (AFT) model – より一般的な選択肢として 93

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17.6 G-estimation of structural nested models Pick up point – G-estimationの生存分析への応用 – AFTモデルでG-estimation – うまく行かない理由 – 対処、結果とまとめ 94 14章の復習

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Taや生存時間比を導入 – 個人 i が治療aを受けた反事実の生存時間 / – 個人 i の生存時間比。1より大きいと治療が生存時間を延ばす。 95

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AFTモデル ψ1<0なら治療は生存時間を延ばす。 ψ1>0なら治療は生存時間を縮める。 右側は、effect modificationがある時に一般化したもの。 治療の効果が母集団のすべての個体で同じであると仮定する。 96 = exp (− ) = exp (− − )

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AFTモデル さっきのAFTモデルを変形した。 Consistencyを仮定して、2番目の式に変形した。 – 反事実アウトカム を実際の生存時間 = で置き換えた。 ψ1とψ2を管理的打切りを考慮してg-estimationで推定する。 97 = exp ( + ) 14章資料：13枚目に類似 = exp ( + )

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非現実的な点 structural AFTモデルは下記の2点で非現実的 – 決定論的である – rank-preserving modelである。 98

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決定論的とは Ta=0が、測定されたT、A、Lの関数としてエラーなく計算 できることを仮定している。 99 = exp ( + ) このunrealisticとは、どう折り合いを付ければ良いのか…

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Rank preserving modelとは ランクが保持されているという仮定 非現実的だが、考えやすい。 G-estimationで求める時はnon-rank preservationと同じな ので、考えやすいこちらを使った方が得。 100 Section14.4（つまり、14章資料：12枚目）も参照ください。

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よりシンプルにAFTモデルを考える rank-preservingでLiはない事にした。 管理的打切りが無ければ、理解しやすい。 Section14.5の方法と同じ方法でよい。 101 = exp ( ) Section14.5（つまり、14章資料：13~16枚目）も参照ください。

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よりシンプルにAFTモデルを考える Step1：因果パラメータψのとりうる値ψ†から候補となる H(ψ†)を計算する。 102 = exp ( ) Section14.5（つまり、14章資料：13~16枚目）も参照ください。 Ta=0の候補 = exp ( )

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よりシンプルにAFTモデルを考える Step2：共変量としてHi﴾ψ†﴿と交絡因子Lを持つA = 1の確率 のロジスティックモデルにおいて、治療Aに依存しないHi﴾ψ†﴿ をもたらす値ψ†を見つける（つまり、α1=0）。 このようなψ†はψのg推定値になります。 そのために、全検索する（machine powerで殴る）。 103 Section14.5（つまり、14章資料：13枚目）も参照ください。 Ta=0の候補 = exp ( ) = 1| , = + +

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17.6 G-estimation of structural nested models Pick up point – G-estimationの生存分析への応用 – AFTモデルでG-estimation – うまく行かない理由 – 対処、結果とまとめ 104 14章の復習

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machine powerで殴れない 管理的打切りのため上手くいかない。 105

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管理的打ち切りによる問題 管理的打切り時点Kを越えていると、Tiは不明である。 そのため、上の式は計算できない。 Ti≦Kで計算したくなるが、選択バイアスを生じる。 106 = exp ( ) = exp ( )

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選択バイアスの例 Type 1 Type 2 Type 3 Ta=0 36 72 108 Ta=1 24 48 72 107 無作為割付けしたとする。 Typeは治療群間で交換可能性あり。

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選択バイアスの例 Type 1 Type 2 Type 3 Ta=0 36 72 108 Ta=1 24 48 72 108 K=60として、T≦Kだけを選択する。 赤字のみになり、交換可能性がない。

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選択バイアスの例の回避1 Type 1 Type 2 Type 3 Ta=0 24 48 72 Ta=1 24 48 72 109 K=60として、T≦Kだけを選択する。 治療効果がnullだったら大丈夫

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選択バイアスの例の回避2 Type 1 Type 2 Type 3 Ta=0 36 72 108 Ta=1 24 48 72 110 K=60として、T≦Kだけを選択するのではない。 Ta=0≦KかつTa=1≦Kの個人だけを選択する。 Type2は打ち切られる（Artificial censoring）

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17.6 G-estimation of structural nested models Pick up point – G-estimationの生存分析への応用 – AFTモデルでG-estimation – うまく行かない理由 – 対処、結果とまとめ 111 14章の復習

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対応方法としてΔ(ψ)を導入 Δ﴾ψ﴿を次のように定義する。 Δ = 0 1 112 Technical Point 17.3やHernan(2005)に説明があります。

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管理的打切りに対応した手順 g-estimation手順で、 ( )を ( )に置き換える。 = exp ( ) – は、-0.047(95%CI: -0.223, 0.333)と推定出来る。 exp − = 1.05 – 禁煙の生存時間中央値／非喫煙の生存時間中央値=1.05 – 禁煙は小さい効果と言えそう。 113 Technical Point 17.3やHernan(2005)に説明があります。

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まとめ AFTを含むstructural nested modelは使われていません。 – 親切なソフトがない。 – ψをサーチしても唯一解が見つかる保証が無い。 – ψが増えるとますます見つかる保証が無い。 • ψが増えないように、Lを右辺に含まないようなモデルになりがち。 114

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Fine Point 17.1 Competing events 競合イベントが起ると主イベントが起りようがなくなる。 – Strokeが調査したいのに、他の原因で死亡してしまう等 – 非管理打切り 打切りと考える場合 – 推定値は意味のあるestmandと対応しないかもしれない。解釈が難しい。 打切りと感がない場合 – 死亡者は、Stroke確率=0として残る… Compositeイベントとする場合 – もはや研究目的が違ってきている。 非死亡者に限定する場合 – 16章でもあるように、local average effectが目的になる。 115

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Fine Point 17.2 The hazards of hazard ratios HazardやHazard Ratioの問題点 – Time-varyingな指標なのに、多くの報告では1つのHRしか報告 されない事が多い。 – 生存曲線が異なるのにHR=1にということすらあり得る。 – Time-specificに考えても、おかしな事が起りうる。 – この原因の1つにBuild-in Bias（第8章、Fig 17.3）の影響がある。 116

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Fine Point 17.3 Models for survival analysis Kaplan-Meierはノンパラメトリックなので、管理打切りによ るunobserved failure timeの分布には仮定がない。 パラメトリックモデルにはその分布に仮定がある （exponentialやWeible） CoxやAFTモデルでは、Failure timeやHazard（特にベースラ イン）には仮定がない。 比にパラメータによる分布の仮定がある。（セミパラメト リックの名の所以） 117

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Technical Point 17.1 Approximating the hazard ratio via a logistic model どのようにlogistic modelでhazard modelに近似するか？ Discrete time hazard ratioを変形すると、hazardがlogistic modelで表現することが出来る。 – 変形は時点k+1におけるhazardが十分小さい(<0.1)ことが条件 – この条件はいつだって成り立たせることが出来る。 – 時間間隔を狭くすればよい。 118

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Technical Point 17.2 CFT and CST model 本文中では使わなかったモデル | , | , = , ; | , | , = , ; Rare eventではAFTよりもアドバンテージがある。 詳細は、他の文献で。 119

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Technical Point 17.3 Artificial censoring = = ≥ 0 < 0 T>Kの個人はΔ﴾ψ﴿=0になる、すなわちH(ψ﴿≧K(ψ﴿である。 T≦Kの個人もΔ﴾ψ﴿=0になるかもしれない。 Δ﴾Ψ﴿は、H﴾Ψ﴿とKの関数で、共変量Lで条件付けた時に治療Aとは条件付き で独立しています。 ∆﴾ψ﴿はH﴾ψ﴿ を置き換えて考えられる。 詳細は、Hernan(2005)にて。 120 赤字の所も一応説明出来そうな感じまで考えましたが、かなり時間を要するので割愛しています。Slack?