テンソル分解を用いた教分解を用いた教師なを用いた教師なし用いた教師なし学いた教師なし学習に教師なし学習によるなし学習による変数学習による変数選択による変数選択法を用変数選択法を用いたを用いた教師なし用いた教師なし学いた教師なし学習に 薬物組織全体のモ デル動物のモ デル動物実モ デル分解を用いた教動物実験における薬物治における変数選択法を用薬物治療反応の普遍性のモ デル動物実普遍性 中央大学　理工学部　物理学科　田口善弘 キング・アブドゥル分解を用いた教アズィーズ大学　ターキー・ターキー 原著論文 Y-h. Taguchi and Turki Turki Universal Nature of Drug Treatment Responses in Drug-Tissue-Wide Model-Animal Experiments Using Tensor Decomposition-Based Unsupervised Feature Extraction Front. Genet.(IF=4.6) (IF=4.6),Vol.11, p.695 (2020) https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00695

薬物投与時の遺伝子発現プのモ デル動物実遺伝子発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教はドラッグリポジドラッグリポジショ ニングによく使われる指標で使われる指標であわれる変数選択法を用指標である。である変数選択法を用。 具体のモ デル動物的には疾患発生時にはドラッグリポジ疾患発生時の遺伝子発現プに発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教が上昇する遺伝上昇する遺伝する変数選択法を用遺伝 子のモ デル動物実発現プロファイルは量が、投与時に抑が上昇する遺伝、投与時に抑制さ投与時の遺伝子発現プに抑制されるような薬される変数選択法を用ような薬剤を選べば候を用いた教師なし選べば候候 補薬剤を選べば候になる変数選択法を用 し学習による変数かし学習による変数、投与時に抑制さそのモ デル動物実様な薬剤が実際にな薬剤を選べば候が上昇する遺伝実際に狙ったようなに狙ったような効果った教師なし学習にような効果を起こしてを用いた教師なし起こしてこし学習による変数て いる変数選択法を用かはドラッグリポジ判断が難しい。が上昇する遺伝難しい。し学習による変数い。 ここではドラッグリポジ臓器に対して網羅的に対して網羅的に発し学習による変数て網羅的には疾患発生時に発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教を用いた教師なし計測したし学習による変数た教師なし学習に データセットを用いて、薬剤を用いた教師なし用いた教師なし学いて、投与時に抑制さ薬剤を選べば候が上昇する遺伝臓器に対して網羅的特異的には疾患発生時な発現プロファイルはプロファイ ル分解を用いた教変換を本当に起こしを用いた教師なし本当に起こしているに起こしてこし学習による変数ている変数選択法を用かを用いた教師なし調べるべる変数選択法を用

x ijk G u l1i u l2j u l3k L1 L2 L3 HOSVD (Higher Order Singular Value Decomposition) N M K x ijk ≃∑ l 1 =1 L 1 ∑ l 2 =1 L 2 ∑ l 3 =1 L 3 G(l 1 l 2 l 3 )u l 1 i u l 2 j u l 3 k N: 遺伝子数 (I),M: サンプル数 数 (j), K: 臓器数 (k) xijk: 遺伝子 例 手法を用いた：テンソル分解テンソル分解を用いた教分解を用いた教師な

解を用いた教師な釈….. j:サンプル 健常者 患者 ul2j とある l2 とある l3 k:臓器 臓器に対して網羅的特異的には疾患発生時な発現プロファイルは ul3k

i:genes ul1i tDEG: tissue specific Differentially Expressed Genes 臓器に対して網羅的特異的には疾患発生時に発現プロファイルは差がある遺伝子が上昇する遺伝ある変数選択法を用遺伝子 健常者 < 患者 tDEG: tDEG: 健常者 > 患者 とある変数選択法を用 l1 が上昇する遺伝 |G(l1l2l3)|最大である変数選択法を用とする変数選択法を用 If G(l1l2l3)>0 固定

GSE142068:１５種類の化合物を種類の化合物をマウのモ デル動物実化合物を用いた教師なしマウスに投与して２４に投与し学習による変数て２４種類の臓器の種類の化合物をマウのモ デル動物実臓器に対して網羅的のモ デル動物実 遺伝子発現プロファイルはを用いた教師なし全部調べるべた教師なし学習に（biological replicateはドラッグリポジ２） Satoshi Kozawa, Fumihiko Sagawa, Satsuki Endo, Glicia Maria De Almeida, Yuto Mitsuishi, Thomas N. Sato, “Predicting Human Clinical Outcomes Using Mouse Multi-Organ Transcriptome”, iScience, 2020,100791 15化合物 alendronate, acetaminophen, aripiprazole, asenapine, cisplatin, clozapine, doxycycline, empagliflozin, lenalidomide, lurasidone, olanzapine, volocumab [Repatha], risedronate, sofosbuvir, teriparatide 24臓器に対して網羅的 AdrenalG, Aorta, BM (Bone marrow), Brain, Colon, Eye, Heart, Ileum, Jejunum, Kidney, Liver, Lung, Pancreas, ParotidG, PituitaryG, SkMuscle, Skin, Skull, Spleen, Stomach, Spleen, Thymus, ThyroidG, WAT(white adipose tissue)

x ijkm ∈ℝN×24×18×2 N:遺伝子数 24：テンソル分解臓器に対して網羅的数 18：テンソル分解１５種類の化合物を化合物＋３コントロールコントを用いて、薬剤ロール分解を用いた教 2：テンソル分解Biological Replicates x ijkm =G(l 1 ,l 2 ,l 3 ,l 4 )∑ l 1 ,l 2 , l 3 , l 4 u l 1 j u l 2 k u l 3 m u l 4 i

u 1k :化合物第一特異値ベクトルベクトを用いて、薬剤ル分解を用いた教 化合物k 化合物依存性無し＝し学習による変数＝ 大部分のモ デル動物実遺伝子はドラッグリポジ化合 物投与で影響を受けないを用いた教師なし受けないけない

(1) Alendronate, (2) APAP, (3) Aripiprazole, (4) Asenapine, (5) Cisplatin, (6) Clozapine,(7) Dox, (8) EMPA, (9) FivePercentSucrose, (10) Lenalidomide, (11) Lurasidone, (12) Olanzapine, (13) Repatha, (14) Risedronate, (15) Sofosbuvir, (16) Teriparatide, (17)WT.No.treated, (18) 5%CMC,0.25%Tween80. ・2群に別れる ・コに別れる ・コントれる変数選択法を用 ・コントを用いて、薬剤ロール分解を用いた教 （＋２薬剤を選べば候）vsそのモ デル動物実他 ・「そのそのモ デル動物実 他」の多様性（青矢のモ デル動物実多様な薬剤が実際に性（青矢印）と「そのコ ントを用いて、薬剤ール分解を用いた教vsそのモ デル動物実他」の多様性（青矢のモ デル動物実方向（赤 矢印）はドラッグリポジ直交 ・「そのそのモ デル動物実他」の多様性（青矢薬剤を選べば候 群に別れる ・コはドラッグリポジ効果を起こしてに共通性が上昇する遺伝ある変数選択法を用こと が上昇する遺伝期待される。される変数選択法を用。・APAPと Sofosbuvirはドラッグリポジ効果を起こして小（コントを用いて、薬剤 ロール分解を用いた教群に別れる ・コと一緒なので）なのモ デル動物実で） u 2k :化合物第二特異値ベクトルベクトを用いて、薬剤ル分解を用いた教 u 3k :化合物第三特異値ベクトルベクトを用いて、薬剤ル分解を用いた教

u l1j :臓器に対して網羅的第一〜六特異値ベクトルベクトを用いて、薬剤ル分解を用いた教 第一：テンソル分解臓器に対して網羅的依存なし学習による変数（大部分のモ デル動物実遺伝子のモ デル動物実発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教はドラッグリポジ臓器に対して網羅的 依存なし学習による変数）、投与時に抑制さ第二：テンソル分解Brain,Eye,PituitaryG,Testis→Neuron, 第三：テンソル分解ParotidG, 第四：テンソル分解Heart,SkMuscle→Muscle, 第五：テンソル分解Pancreas,Stomach→消化器に対して網羅的

u 1m :Biological replicates第一特異値ベクトルベクトを用いて、薬剤ル分解を用いた教 レプリケイトを用いて、薬剤に差がある遺伝子はドラッグリポジない

遺伝子のモ デル動物実選択 N:遺伝子数 24：テンソル分解臓器に対して網羅的数 18：テンソル分解１５種類の化合物を化合物＋３コントロールコントを用いて、薬剤ロール分解を用いた教 2：テンソル分解Biological Replicates x ijkm =G(l 1 ,l 2 ,l 3 ,l 4 )∑ l 1 ,l 2 , l 3 , l 4 u l 1 j u l 2 k u l 3 m u l 4 i l 1 =2,4,5,6 l 2 =2,3 l 3 =1

消化器に対して網羅的 Muscle Neuron

Neuron特異的には疾患発生時に発現プロファイルはし学習による変数ている変数選択法を用遺伝子＝u 2i で値ベクトルが上昇する遺伝大きい遺伝子i P i =P χ2 [ >( u 2i σ2 ) 2 ] u 2i が上昇する遺伝正規分布していることをし学習による変数ている変数選択法を用ことを用いた教師なし帰無し＝仮説とし、有意に大とし学習による変数、投与時に抑制さ有意に大きな値を持に大きな値ベクトルを用いた教師なし持ってって いる変数選択法を用u 2i を用いた教師なし探す。す。 →χ二乗分布していることをを用いた教師なし仮定し学習による変数て遺伝子iにP値ベクトルP i を用いた教師なし付与 →BH多重比較補正でP i <0.01になる変数選択法を用遺伝子を用いた教師なし選ぶ。 → １８遺伝子が上昇する遺伝選択 →１８遺伝子はドラッグリポジ化合物でコントを用いて、薬剤ロール分解を用いた教とそのモ デル動物実他で有意に大きな値を持に発現プロファイルは差がある遺伝子ある変数選択法を用？ →YES（ウィル分解を用いた教コックスに投与して２４符号差がある遺伝子検定P=9.65×10-49） →１８遺伝子はドラッグリポジ臓器に対して網羅的でBrain+Eye+Pituitary+Testis vs Othersで発現プロファイルは差がある遺伝子 ある変数選択法を用？ →YES（t検定P=2.14×10-24）

No content

ここまで出来たことた教師なし学習にこと ・化合物のモ デル動物実投与に依ってどのモ デル動物実ような化合物が上昇する遺伝遺伝子発現プロファイルはプロファイ ル分解を用いた教のモ デル動物実変化を用いた教師なし共有し学習による変数ている変数選択法を用か？ ・複数のモ デル動物実臓器に対して網羅的のモ デル動物実どのモ デル動物実ような組み合わせで遺伝子合わせで遺伝子発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教 が上昇する遺伝変化し学習による変数ている変数選択法を用か？ ・化合物のモ デル動物実組み合わせで遺伝子合わせ特異的には疾患発生時、投与時に抑制さかつ、投与時に抑制さ臓器に対して網羅的のモ デル動物実組み合わせで遺伝子合わせ特異的には疾患発生時に 発現プロファイルはが上昇する遺伝変化し学習による変数ている変数選択法を用遺伝子のモ デル動物実特定 こういうことはドラッグリポジ普通のモ デル動物実方法を用いたではドラッグリポジ難しい。し学習による変数い。なぜなら.....、投与時に抑制さ ・化合物のモ デル動物実どのモ デル動物実ような組み合わせで遺伝子合わせを用いた教師なし考えればいいか解えれば候いいか解を用いた教師ならない ・臓器に対して網羅的のモ デル動物実どのモ デル動物実ような組み合わせで遺伝子合わせを用いた教師なし考えればいいか解えれば候いいかわからない ・「その化合物のモ デル動物実組み合わせで遺伝子合わせ特異的には疾患発生時」の多様性（青矢かつ「その臓器に対して網羅的のモ デル動物実組み合わせで遺伝子合わせ特異的には疾患発生時」の多様性（青矢 に同時の遺伝子発現プに発現プロファイルは差がある遺伝子が上昇する遺伝ある変数選択法を用遺伝子を用いた教師なし探す。す、投与時に抑制さというのモ デル動物実はドラッグリポジ普通はドラッグリポジ難しい。し学習による変数い ・Nが上昇する遺伝大きいのモ デル動物実でP値ベクトルを用いた教師なし補正する変数選択法を用と有意に大きな値を持差がある遺伝子が上昇する遺伝消えが上昇する遺伝ち

選択し学習による変数た教師なし学習に遺伝子のモ デル動物実生物学的には疾患発生時な解を用いた教師な析：テンソル分解 エンリッチメントを用いて、薬剤解を用いた教師な析 →　Metascapeに４種類の臓器の群に別れる ・コ（Neuron,Muscle,Gas1,Gas2）のモ デル動物実遺伝子 を用いた教師なしアップロード

Gas1 Gas2 Muscle Neuron Skeletal Muscle Contraction Lens development in camera type eye Gastric acid secretion Pancreatis secretion

疾患とのモ デル動物実関わり：わり：テンソル分解EnrichrにアップロードDisease Perturbations from GEO up

Disease Perturbations from GEO down

Disease Perturbations from GEO down

１５種類の化合物を化合物はドラッグリポジ本当に起こしているに全部、投与時に抑制さNeuron, Muscle, Pancreasに関わり：係？ →YES!

まとめ ・１５種類の化合物を化合物×２４種類の臓器の臓器に対して網羅的という複雑なデータで何がなデータで何が起きているかが上昇する遺伝起こしてきている変数選択法を用かを用いた教師なし解を用いた教師な 明できた。できた教師なし学習に。 ・１５種類の化合物を化合物のモ デル動物実影響を受けないはドラッグリポジコントを用いて、薬剤ロール分解を用いた教＋２化合物vsそのモ デル動物実他、投与時に抑制さだった教師なし学習に。 ・２４種類の臓器の臓器に対して網羅的はドラッグリポジ、投与時に抑制さ Neuron vs Others Muscle vs Others Pancreas+Stomach vs Others という３コントロールパターンで遺伝子発現プロファイルはプロファイル分解を用いた教に変化が上昇する遺伝あった教師なし学習に。 ・化合物グル分解を用いた教ープ＋臓器に対して網羅的グル分解を用いた教ープで同時の遺伝子発現プに発現プロファイルは差がある遺伝子が上昇する遺伝ある変数選択法を用遺伝子が上昇する遺伝 同定できた教師なし学習に ・選ば候れた教師なし学習に遺伝子はドラッグリポジ、投与時に抑制さ元のグルーピングのモ デル動物実グル分解を用いた教ーピングに整合的には疾患発生時な生物学的には疾患発生時な機 能があった。が上昇する遺伝あった教師なし学習に。

・選ば候れた教師なし学習に遺伝子はドラッグリポジ疾患で発現プロファイルは量が、投与時に抑が上昇する遺伝変化する変数選択法を用ことが上昇する遺伝知られている遺られている変数選択法を用遺 伝子と有意に大きな値を持に共通性が上昇する遺伝あった教師なし学習に。 ・１５種類の化合物を化合物はドラッグリポジNeuron.Muscle,Pancreasのモ デル動物実３コントロールつのモ デル動物実臓器に対して網羅的に影響を受けないを用いた教師なし与えてい る変数選択法を用ことが上昇する遺伝既報で頻繁に観測さで頻繁に観測された。に観測したされた教師なし学習に。

Y-h. Taguchi Unsupervised Feature Extraction applied to Bioinformatics: A PCA Based and TD Based Approach 使われる指標であ用いた教師なし学する変数選択法を用アル分解を用いた教ゴリズムである「テンソである変数選択法を用「そのテンソル分解を用いた教分解を用いた教師なを用いた教師なし用いた教師なし学いた教師なし学習に教師なし学習によるなし学習による変数 学習による変数選択による変数選択法を用変数選択法を用いた」の多様性（青矢についてはドラッグリポジSpringerから英語の単著でのモ デル動物実単著で 解を用いた教師な説とし、有意に大書を出した。を用いた教師なし出し学習による変数た教師なし学習に。