Система фармаконадзора в России. Требования к оформлению документов по системе фармаконадзора при регистрации, подтверждении регистрации и обращении ЛП в РФ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ XII ЕЖЕГОДНАЯ МЕЖРЕГИОНАЛЬНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОЙ И МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ», 26-28 июня 2016, г. Сочи РОМАНОВ Борис Константинович 

Фармаконадзор - выявление, оценка и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП: 1. Побочные действия: нежелательные явления (НЯ), нежелательные реакции (НР), поствакцинальные осложнения (ПВО). 2. Неэффективность или недостаточное действие ЛП 3. Передозировка или избыточное действие ЛП 4. Неблагоприятные взаимодействия ЛП между собой или с пищей. 5. Нарушения применения: - намеренное применение «вне инструкции» (off-label), - намеренное и ненадлежащее применение (missuse), - ошибка применения лекарственного препарата (medication error), - злоупотребления (abuse). 6. Неблагоприятное воздействие на окружающую среду Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении ЛС" © Романов Борис Константинович, 2016 2 Устаревшие, неправильные, нерекомендуемые термины фармаконадзора: нежелательное действие, нежелательная побочная реакция, нежелательная лекарственная реакция, побочный эффект. 

Система фармаконадзора в России по состоянию на 2016 г. 3 © Романов Борис Константинович, 2016 

4 Показатели деятельности фармаконадзора в России 1. «Пострегистрационый» фармаконадзор (32.481 РУ ЛС - на 22.06.2016) Экспресс-отчетность: 117.142 записи в Реестре НР с 22.07.2012 по 23.06.2016: 162 НР на 1 млн. населения в 2015 г. ( «минимум ВОЗ» – 100/млн., «норма ВОЗ» - 600/млн.) ТОП-3 МНН ЛС по количеству сообщений о случаях НР с 01.01.2016 по 10.05.2016 (по Федеральным округам): Центральный: Ламивудин (145), ЛС без МНН (76), Терипаратид (73) Приволжский: Адеметионин (96), Леветирацетам (31), Цефтриаксон (30) Уральский: Пиразинамид (86), Рифампицин (67), Йопромид (59) Сибирский: Цефтриаксон (53), Будесонид (34), Вальпроевая кислота (27) Южный: Инсулин-гларгин (47), Алглюкозидаза альфа (29), Цефтриаксон (21) Дальневосточный: Адеметионин (37), Цефтриаксон (26), Ципрофлоксацин (15) Северо-Западный: Вакцина для проф-ки ВГВ (17), ЛС без МНН (14), Будесонид (13) Северо-Кавказский: Инсулин-гларгин (17), Адеметионин (11), Инсулин-изофан (9) Крымский: Цефтриаксон (17), Цефотаксим (9), Амоксициллин+клавуланат (6) ТОП-3 региона России по количеству сообщений о случаях НР на 100 тыс.населения в 2015 г.: 1. Псковская область, 2. Амурская область, 3. Астраханская область. Периодическая отчетность: - Заявителями представлено 3756 ПОБЛС с 22.07.2012 по 23.06.2016 (то есть ~ 900 в год при 32 тыс.РУ) = < 10% заявителей репортируют ПОБЛС 2. «Предрегистрационный» фармаконадзор (мониторинг > 800 КИ , разрешенных в РФ) Экспресс-отчетность: 15 тыс. сообщений о случаях СНР в 2015 г. = 150.000 СНР на 1 млн. /год (в 1000 раз больше, чем после регистрации ЛС, в 10 раз больше с учетом зарубежных КИ). ТОП-3 МНН в 2015 г: Карфилзомиб (285), Цертолизумаба пегол (203), Бевацизумаб (142). Периодическая отчетность: представляется 600-800 DSUR в год (~ соответствует числу РКИ в России). ~ 100% заявителей репортируют DSUR © Романов Борис Константинович, 2016 

5 Требования к оформлению документов о системе фармаконадзора при регистрации ЛП Статья 18. Подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения 4. Раздел документации административного характера включает в себя: 11) план управления рисками для биологических ЛП для МП; 12) документ о системе фармаконадзора держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата; Нормативно-правовые документы, регламентирующие и разъясняющие содержание документа по пп. 12 – не утверждены. Экспертное учреждение предполагает, что этот документ будет (после утверждения нормативной документации ЕАЭС) мастер-файлом системы фармаконадзора, содержащим подробное описание системы фармаконадзора, применяемой держателем регистрационного удостоверения. Все держатели РУ в ЕАЭС будут обязаны до 31.12.2025 г. привести рег.досье своих ЛС в соответствие с требованиями ЕАЭС. Детальное описание системы фармаконадзора (DDPS) (Detailed Description of the Pharmacovigilance System , 05.09. 2009) Мастер-файл системы фармаконадзора (PSMF) (GVP ЕАЭС, 2016) или или ? © Романов Борис Константинович, 2016 

6 11) план управления рисками для биологических ЛП для МП; 4.2 План управления рисками План управления рисками предоставляется в регуляторные органы держателем регистрационного удостоверения, в процессе регистрации ЛС или в случае его изменения. План управления рисками разрабатывается на конкретный медицинский продукт и включает основные и дополнительные меры по мониторингу безопасности. В случае получения дополнительной информации по безопасности медицинского продукта в План управления рисками внесятся соответствующие изменения и должны быть предложены дополнительные меры по минимизации риска, связанного с применением этого продукта. Структура Плана управления рисками: Часть I · Характеристика безопасности (доклинические, клинические данные); · План фармаконадзора (стандартные процедуры; потенциальные риски и запланированные действия по предотвращению рисков); Часть II · Оценка необходимости действий по минимизации риска; · План минимизации рисков; · Краткое изложение плана минимизации рисков на территории Российской Федерации. Представительства иностранных компаний предоставляют данные на английском языке. Краткое изложение плана минимизации рисков на территории Российской Федерации – на русском. © Романов Борис Константинович, 2016 

7 12) документ о системе фармаконадзора держателя или владельца регистрационного удостоверения ЛП; ВАРИАНТ №1 - Детальное описание системы фармаконадзора (DDPS, Detailed Description of the Pharmacovigilance System , 05.09. 2009) СТРУКТУРА Описания системы фармаконадзора Оглавление Список сокращений Определение, цели и основные задачи фармаконадзора Уполномоченный по фармаконадзору База данных системы фармаконадзора Структура компании Операции фармаконадзора в компании Организация системы фармаконадзора в компании Обработка информации о побочных действиях План управления рисками Спонтанные сообщения Приложения: Приложение 1. Карта-извещение Приложение 2. Организационная структура компании © Романов Борис Константинович, 2016 

8 ВАРИАНТ №2 (рекомендуемый) – Мастер-файл системы фармаконадзора (PSMF) (GVP ЕАЭС, 2016) В июле 2012 г. в европейской системе фармаконадзора - модернизация процесса GVP: переход от использования Детального описания системы фармаконадзора предприятия (DDPS) к Мастер-файлу системы фармаконадзора (PSMF). Основным преимуществом концепции PSMF над DDPS является сокращение обременительных и дублирующих методов работы. Ссылка на документ: (ред. от 09.09.2014) (ред. от 31.10.2014) (ред. от 06.11.2014) Правила надлежащей практики фармаконадзора © Романов Борис Константинович, 2016 Все держатели РУ в ЕАЭС (включая Россию) будут обязаны до 31.12.2025 г. привести рег.досье своих ЛС в соответствие с требованиями ЕАЭС. 

Структура мастер-файла 9 Список сокращений Обязательная информация 1. УЛФ, ответственное за создание и ведение системы фармаконадзора, описанной в МФСФ 2. Организационная структура держателя регистрационного удостоверения 3. Деятельность по фармаконадзору, передаваемая на аутсорсинг 4. Источники получения данных по безопасности 5. Компьютерные системы и базы данных 6. Процессы 7. Применение системы фармаконадзора 8. Система качества 9. Аудит Приложения * Приложение 1. Письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы фармаконадзора, его представлению и поддержанию, а также осуществлению фармаконадзора согласно требованиям законодательства Приложение 2. Соглашение о совместном маркетинге лекарственного препарата Приложение 3. Соглашение о выполнении деятельности по фармаконадзору подрядчиками Приложение 4. Иные коммерческие соглашения Приложение 5. Оказание услуг по фармаконадзору – УЛФ Приложение 6. Оказание услуг по фармаконадзору – ввод данных по безопасности Приложение 7. Оказание услуг по фармаконадзору – подготовка ПООБ Приложение 8. Оказание услуг по фармаконадзору – представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде Приложение 9. Оказание услуг по фармаконадзору – оценка данных по безопасности Приложение 10. Оказание услуг по фармаконадзору – делегирование деятельности по МФСФ Приложение 11. Лицензии на приобретенное программное обеспечение Приложение 12. СОП «Мониторинг данных по фармаконадзору» Приложение 13. СОП «Минимизация риска» Приложение 14. СОП «Оценка данных по безопасности» Приложение 15. СОП «Оценка информации по профилю безопасности лекарственного препарата» Приложение 16. СОП «Экспресс-отчетность по безопасности лекарственных препаратов» Приложение 17. СОП «Периодическая отчетность по безопасности лекарственных препаратов» Приложение 18. СОП «Взаимосвязи с уполномоченными регуляторными органами» Приложение 19. СОП «Информирование потребителей о лекарственных препаратах» Приложение 20. План по качеству Приложение 21. Документы, подтверждающие обучение УЛФ Приложение 22. Отчеты по аудиту Приложение 23. Отчеты по результатам выполненных процедур по фармаконадзору, подтверждающие выполнение предусмотренных этапов и действий Приложение 24. Документы и отчеты по средствам и оборудованию Приложение 25. Отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие предупредительных и корректирующих мероприятий, оценку эффективности принятых мер Приложение 26. Документ, определяющий иерархическую взаимосвязь управляющего и контролирующего персонала, а также обязанности и функции персонала, систему управления ресурсами Приложение 27. План обеспечения непрерывности процесса Приложение 28. Рисунки (графики), подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями законодательства Приложение 29. Перечень лекарственных препаратов * - Нумерация приложений указывается в порядке их упоминания в МФСФ Обязательные приложения в составе мастер-файла © Романов Борис Константинович, 2016 

10 Требования к оформлению документов о системе фармаконадзора при подтверждении регистрации ЛП Статья 29. Подтверждение государственной регистрации лекарственного препарата 3. К заявлению о подтверждении государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения прилагаются …. документ, содержащий результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, проводимого заявителем, по форме, установленной соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, …. См. ПРИКАЗ от 26 августа 2010 г. N 749н - ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ФОРМЫ ДОКУМЕНТА, СОДЕРЖАЩЕГО РЕЗУЛЬТАТЫ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ЦЕЛЯХ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ЕГО ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ © Романов Борис Константинович, 2016 

11 Результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения © Романов Борис Константинович, 2016 

12 Требования к оформлению документов о системе ФН при обращении ЛП 1. Экспресс-отчетность - Форма – извещение (ICSR), - CIOMS-форма: 2. Периодическая отчетность документы, содержащие информацию по безопасности конкретного ЛП, полученную из экспресс-отчетности и из других источников информации (результаты исследований, публикации, административные решения регуляторных органов и др.), которые: 2.1. Предоставляются в установленные сроки. 2.2. Содержат информацию, достаточную для обоснованной оценки ожидаемой пользы и возможного риска применения (ОПР) © Романов Борис Константинович, 2016 

Виды периодических отчетов 13 1. Отчеты по безопасности разрабатываемого ЛП (DSUR, с 2016 - РОБ) Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 г. N 266 и др. В Минздрав РФ (для СЭ) – ежегодно, и при завершении (или прекращении) КИ. Информация – в раздел «Безопасность» Отчета о КИ (подготовка - Руков. по экспертизе, 2014 г.) 2. Отчеты по безопасности зарегистрированного ЛП (PSUR, с 2016 - ПОБ). Приказ МЗСР РФ от 26.08.2010 г. N 757н и др. Методические рекомендации от 04.06.2013 и от 05.10.2009 В Росздравнадзор на электронном и бумажном носителе в сроки, отсчитываемые от даты регистрации ЛП в стране, где ЛП был впервые разрешен к МП: в течение первых двух лет регистрации ЛП - каждые 6 месяцев; в течение последующих двух лет – третьего и четвертого года регистрации ЛП - ежегодно; начиная с пятого года регистрации ЛП - один раз в три года. Информация – для подтверждения гос. регистрации, для подготовки ПУР, и др. целей 3. Документ, содержащий результаты мониторинга безопасности ЛП для МП, в целях подтверждения государственной регистрации. Приказ МЗСР РФ от 26.08.2010 г. N 749н и др. Должен содержать информацию о 5-6 PSUR. © Романов Борис Константинович, 2016 

Типичный DSUR ~ 1000 страниц текста (~ в 95% - на англ. языке) 14 20 Conclusions During the period of this update, no previously unrecognized AEs with ……. have been identified. Further, review of the safety data from the marketed use of …… does not reveal any new significant safety issue. The safety profile of ……. remains similar to the profile established during clinical trials. ……… continues to have a favourable benefit-risk profile for the treatment of patients with …….. and other …… disorders. The Company will continue to monitor suspected adverse reactions in association with the use of ….. . Continuous Company safety monitoring will ensure that updated safety information is available. © Романов Борис Константинович, 2016 

Типичный ПОБЛС …. 15 «…Таким образом, за отчетный период (11.12.2011 г. - 23.07.2015 г.) не было выявлено значимой информации, влияющей на установленный общий профиль безопасности данного продукта. Спецификация по безопасности медицинского продукта не требует корректировки…» … не содержит информацию, позволяющую провести обоснованную оценку ОПР. © Романов Борис Константинович, 2016 

Публичная информация о работе Центра  Сайт Центра – www.regmed.ru  Семинары Центра  Собственные научно-практические журналы: Импакт- фактор = более 0,3 16 © Романов Борис Константинович, 2016 

© Романов Борис Константинович, 2016 17 Благодарю за внимание! www.regmed.ru