G-estimation for time-varying treatments & Censoring Causal Inference: What if Chapter 21(後半） 担当︓KRSK (@koro485)

Ø (Review 1) g-formula & IPW for time-varying treatments Ø (Review 2) g-estimation for time-fixed treatments Ø g-estimation for time-varying treatments Ø Censoring is a time-varying treatment Agenda 2

Ø (Review 1) g-formula & IPW for time-varying treatments Ø (Review 2) g-estimation for time-fixed treatments Ø g-estimation for time-varying treatments Ø Censoring is a time-varying treatment Agenda 3

Time-varying Treatments ⽬的︓複数時点での介⼊の効果 Ø 例︓[!!"#,!""# − !!"%,!""%] Ø 「全員がすべての時点で治療を受けた(always-treat)vsずっ と受けなかった(never-treat)」 Time-fixed Treatments ⽬的︓1時点での介⼊の効果 Ø 例︓[!"# − !"%] Ø 「全員が（ある⼀時点で）治療を受けたvs受けなかった」 4

仮定︓Sequential exchangeability Ø Yā ⫫ Ak | L̄ k , A ̅ k-1 Ø Exchangeability for each treatment conditional on past covariate & treatment A0 L1 L0 A1 Y A0 |a0 L1 a0 L0 A1 a0|a1 Ya0,a1 例︓⼆時点の場合 Ø Ya0,a1 ⫫ A1 | L1 ,L0 ,A0 Ø Ya0,a1 ⫫ A0 | L0 5

なぜtime-varying treatmentsか︖ Ø 最適な治療regimeの効果検証(どのように複数時点での介⼊ を続けていけばよいか︖） Ø 曝露因⼦が時間によってで⼤きく変化する/アドヒアランス が悪いとき、time-fixedの"効果”は過⼩推定の可能性あり Ø例︓「ライザップ的⾷⽣活の効果」 6

g-methods Ø g-formula (a.k.a., g-computation) Ø IPW of marginal structural model Ø g-estimation of structural nested models • Sequential exchangeabilityのもと、time-varying treatmentsの因果効果を推定可能 • 異なるモデルの仮定 7

g-formula for time-varying treatments & ̅ ' [| ̅ = + , + = ̅ ] 1 ("% ) (( |+ (*# , ̅ (*# ) ①“過去”を条件付けた アウトカムに対するモデル ②”過去”のjoint distribution に対するモデル（複数） Ø R package: gfoRmula (Lin et al 2019) Ø もしくはICE (iterated conditional expectation) g-computation (e.g., TMLE) 8

̅ + = 1 ("% # 1 (( | ̅ (*# , + ( ) IPW for time-varying treatments ①“過去”を条件付けた各時点の治療に対するモデル E , ! = -. [| ̅ ] ②Marginal Structural Model (過去の治療歴のみを条件づけたweightedアウトカム モデル） Marginal Effectに興味があるとき 9

̅ + = 1 ("% # (( | ̅ (*# , ) (( | ̅ (*# , + ( ) IPW for time-varying treatments ①“過去”を条件付けた各時点の治療に対するモデル ②Marginal Structural Model (過去の治療歴+Vを条件づけたweightedアウトカム モデル） E , !| = -. [| ̅ , ] ベースライン共変量Vによる効果修飾に興味があるとき ①Vと過去の治療歴を 条件付けた各時点の 治療に対するモデル 10

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g-estimation for time-fixed treatments Ø Conditional effectを推定 Ø Causal “effect”を直接モデル化 (Structural Nested Mean Model) [! − !"%|] = # (Lによる効果修飾なし） [! − !"%|] = # + / ∗ (Lのsubset/L以外のベースライン変数Vによる効果修飾 あり） $POEJUJPOBM&YDIBOHFBCJMJUZ Ya⫫A|L ΛԾఆ 12

g-estimation for time-fixed treatments 1. ! − !"% = # 2. !"% = ! − # = − # (by consistency) 3. H(0) = − 0 6. = 1 , H 0 = % + # H 0 + / L 7. # = 0となる0をgrid searchで⾒つける 4. もし 0 = # なら H(0) = !"% 5. Conditional Exchangeabilityより Ya⫫A|L 13

g-estimation for time-fixed treatments 1. Structural Nested Mean Model [! − !"%|] = # (Lによる効果修飾なし） 2. Treatment Model = 1 , H 0 = % + # H 0 + / L 14

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g-estimation for time-varying treatments Ø まず⼆時点の場合を考える (p269) Ø Sequential exchangeability A0 L1 A1 Y A0 |a0 L1 a0 A1 a0|a1 Ya0,a1 Ø Ya0,a1 ⫫ A1 | L1 ,A0 Ø Ya0,a1 ⫫ A0 16

g-estimation: Step 1 Ø Structural ”Nested” Mean Modelsを設定 1. [!!,!""% − !!"%,!""%] = % % 2. [!!,!" − !!,!""% # !! = # , % = % = # (## + #/ # + #1 % + #2 % # ) A0 |a0 L1 a0 A1 a0|a1 Ya0,a1 " ͷޮՌ΁ͷϞσϧ ͜ͷྫͰ͸- ͕ͳ͍ʣ " ͷޮՌ΁ͷϞσϧ “過去”による効果修飾 Ø . の推定がゴール︕ Ø 各時点の治療のConditional effectを推定 17

① !!"%,!""% = !!,!""% − % % ② !!,!""%= !!,!" − ## # + #/ # # !! + #1 % # + #2 % # # !! ①+② !!"%,!""%= !!,!" − I J ## # + #/ # # !! + #1 % # + #2 % # # !! − % % g-estimation: Step 2 Ø 個⼈レベルに変換 Ø !!"%,!""% に対する１つの⽅程式をつくる 18

!!"%,!""% = !!,!" − ## # + #/ # # !! + #1 % # + #2 % # # !! − % % = − ## # + #/ # # + #1 % # + #2 % # # − % % g-estimation: Step 3 Ø ConsistencyでデータとStep2の式をリンク ∗ = − ## ∗ # + #/ ∗ # # + #1 ∗ % # + #2 ∗ % # # − % ∗% Ø (∗)をつくる ͸ະ஌ͷύϥϝʔλ 1. ∗͕ܾ·Ε͹աڈͷA, Lͷσʔλ͔Β (∗)͸֤ݸਓʹ ରͯ͠ܭࢉՄೳ 2. ∗=ͳΒ͹(∗) = = !!"%,!""% 19

g-estimation: Step 4 Ø Sequential Exchangeabilityを使う Ø Treatment Modelをつくる Ø Ya0,a1 ⫫ A1 | L1 ,A0 Ø Ya0,a1 ⫫ A0 Ø ⫫ A1 | L1 ,A0 Ø ⫫ A0 logit # # , % , ∗ = % + ∗ ( + % + # + # % ) + 8 # ∗ の係数の推定値が０となるような∗（5つの）を⾒つける (Grid Search) logit % ∗ = % + ∗ 20

g-estimation: おまけ Treatment modelを使わないで. を推定可能 !!"%,!""%= − ## # + #/ # # + #1 % # + #2 % # # − % % E +!,% % , # , # = E % , # , # −#,# # − #,/ # # − #,1 % # − #,2 % # # Ø Ya0,a1 ⫫ A1 | L1 ,A0 Ø Ya0,a1 ⫫ A0 Ø Structural Nested Mean Model Ø Conditional Exchangeability 平均 21

g-estimation: おまけ Ø Treatment modelを使わない推定 Ø Conditional Exchangeabilityより Ø Ya0,a1 ⫫ A1 | L1 ,A0 Ø E "!,$ $ , % , % = 0 = E "!,$ $ , % , % = 1 Ø 84 = 84- %,% , 52 = 52- %,% - %,& Ø %,% =0, %,& = 0 E "!,$ $ , % , % = E $ , % , % −%,% % − %,& % % − %,' $ % − %,( $ % % A0 L1 A1 Y "!,$ $, %, % 0 0 0 84 84 0 0 1 84 84-%,% 0 1 0 52 52 0 1 1 52 52-%,% -%,& Table 21.1 (p257) & Table 21.2 (p270)より Ø 現実にはexposure/covariate historyのパターンが多い→モデル Ø Linear modelの場合はclosed form (Technical Point 21.5) 22

g-estimation for time-varying treatments Ø K時点の場合を考える Ø Sequential exchangeability A0 L1 A1 L2 Ø Yā ⫫ Ak | L̄ k , A ̅ k-1 L0 Lk Ak LK AK Y … … 23

g-estimation: Step 1 Ø Structural ”Nested” Modelsを設定 , !#,%#$" − , !#%",%# = ( ( + (*# , + ( , ! , "L ͷޮՌ΁ͷϞσϧ 1. β (ak の効果は⼀定） 2. β0 + β1 k (ak の効果は時間と共に線形変化） 3. β0 + β1 ak-1 + β2 Lk ā + β3 a0 Lk ā (ak の効果は直前のLk とak-1 のみに依存) ( + (*# , + ( , ! , の例 Bias-variance trade-off!! Ø 各時点の治療のConditional effectを推定 24

g-estimation: Step 2 , !#,%#$" − , !#%",%# = ( ( + (*# , + ( , ! , 9 % = , ! − & ("% ) ( ( + (*# , + ( , ! , Ø 9 %に対する１つの⽅程式をつくる Ø 以下は例として( + (*# , + ( , ! , = (a: の効果は⼀定)のとき 9 % = , ! − & ("% ) ( 25

g-estimation: Step 3 Ø ConsistencyでデータとStep2の式をリンク ∗ = − ∗ & ("% ) ( Ø (∗)をつくる ͸ະ஌ͷύϥϝʔλ 1. ∗͕ܾ·Ε͹աڈͷAͷσʔλ͔Β (∗)͸֤ݸਓʹର ͯ͠ܭࢉՄೳ 2. ∗=ͳΒ͹(∗) = = 9 % 9 % = , ! − & ("% ) ( = − & ("% ) ( 26

g-estimation: Step 4 Ø Sequential Exchangeabilityを使う Ø Treatment Modelをつくる Ø Yā ⫫ Ak | L̄ k , A ̅ k-1 すべての時点kにおける治療Ak に対して、 ∗ の係数の推定値 が０となるような∗を⾒つける 1PPMFE-PHJTUJD3FHSFTTJPOͰҰؾʹϞσϧԽ Ø ⫫ Ak | L̄ k , A ̅ k-1 logit ( ( ( , ̅ (*# , ∗ = % ∗ + ( ̅ (*# , ( ( 各時点でのfunctional formが同じと仮定 27

g-estimation: Step 5 Ø [9 %]を推定する Ø [ , !]を推定する 9 % = − & ("% ) ( ( + (*# , + ( , 9 % = − & ("% ) ( Ø 各時点での効果を ) $ に⾜していく Ø 効果が過去の 1 *+% , - に依存するときには、 1 * , -をシミュレート (Technical Point 21.6) , ! = 9 %＋ & ("% ) ( ( + (*# , + ( , ! , , ! = 9 % + & ("% ) ( ( + (*# , + ( , ! , = の場合 28

g-estimation まとめ Ø * 1 *+% , 1 * , -, にtreatment/covariate historyが含まれる(各時点 の治療効果が過去の変数によって変わる）ときは複数 Ø Pooled logisticを使うためにはconstant functional form 4USVDUVSBM/FTUFE .FBO .PEFMT , !#,%#$" − , !#%",%# = ( ( + (*# , + ( , ! , logit ( ( ( , ̅ (*# , ∗ = % ∗ + ( ̅ (*# , ( ( 5SFBUNFOU)JTUPSZ.PEFM $PWBSJBUF)JTUPSZ.PEFM Ø * 1 *+% , 1 * , -, に過去のLが含まれている時 Ø Pooled logisticを使って 1 * , -をシミュレート 29

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Time-varying Censoring [ , !, ̅ ;"%|+ ] = ̅ = + , + , ̅ = + 0 !,;"% = = [| = , , = 0] Ø Time-fixed Treatment Ø Time-varying Treatment Ø Time-varying treatment & time-varying censoringへのjoint interventionと考えられる Ø Time-varying censoringの対応にもg-methodがつかえる 31