SIGBIO76 1 遺伝子発現プロファイルに基づく新しい薬物間相互作用予測法 田口 善弘（中央大学） ターキー ターキー（キング・アブドゥルアズィーズ大学）

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SIGBIO76 3 動機： 2剤同時に作用させた場 合の遺伝子発現プロファ イルを主成分分析すると CONVEXなプロファイル になるがこれが2剤相互 作用の効果であるという 論文が結構IFの高い雑 誌（IF=9.3）に出た （2019 2019年１１月１３日）→ → 大嘘 大嘘 反論論文を書いた

SIGBIO76 4 Taguchi, Yh. Drug candidate identification based on gene expression of treated cells using tensor decomposition-based unsupervised feature extraction for large-scale data. BMC Bioinformatics 19 (Suppl 13), 388 (2019 2019) ２月４日. 1剤処理でもテンソル分 解するとCONVEX依存は 出る。

SIGBIO76 5 Cell Systemsの論文がでてすぐBMC Bioinfomaticsの論文 を引用して間違いを指摘したが無視されて、European Journal of Pharmaceutical SciencesにCell Systemsの データを再解析した論文（今回発表）を載せて再度間違いを 指摘したがそのままになっている。 ただし、Cell Systemsの論文の引用は16回しかされてない （BMC Bioinformaticsの方は19回引用）。でもCVに書いて あったらCell Systemsの方が評価高いんでしょうね、きっと（不 公平！）。

SIGBIO76 6 Cell Systems の論文データ：GSE138256　出芽酵母 ４剤から全ペアで６ペア。Doseはペアによって 異なるが共通の１６Doseを選択

SIGBIO76 7 遺伝子数 Dose ペア 発現量 正規化

SIGBIO76 8 HOSVD(テンソル分解) 遺伝子 依存性 Dose 依存性 ペア 依存性 3

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SIGBIO76 10 HOSVD(PCAも同じだが）は基底の直交性を要求するので 一定値→直線→２次→３次..... となっていくのは数学的に自然で完全にArtifactであり、２剤の 相互作用でCONVEXがでているというのは戯言である

SIGBIO76 11 比較：　GSE138256　単剤処理

SIGBIO76 12 x ijk ∈ℝN×14×4 遺伝子数 Dose 薬物 発現量 正規化

SIGBIO76 13 遺伝子 依存性 Dose 依存性 ペア 依存性 3

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SIGBIO76 15 単剤でもCONVEXはでるがなぜか第５，６主成分にしか出な い。単剤処理を扱った我々のBMC Bioinformatics論文では もっと上の成分で出ていた。この結果、Cell Systems論文の 解析では「単剤処理ではCONVEXは出ない」と誤認してし まった可能性がある。 主成分分析ではあまり下の成分までは見ない、あるいは、無 視するというのはありがちである。 うがった見方をするとCell Systemsという高IF誌に通すため にわざと嘘をついたのかもしれない。

SIGBIO76 16 おまけ：テンソル分解する前は単剤処理だとCONVEXじゃな いのか？左：BDH1　右：SSA1　→各遺伝子でもCONVEX

SIGBIO76 17 テンソル分解する前は2剤処理でもCONVEX 左：BDH1　右：SSA1　

SIGBIO76 18 結論： Dose依存性がCONVEXであることは2剤相互作用とかでは なく、解析方法が作り出したArtifactであり、単剤処理でも CONVEXは出現する →じゃあCONVEXであることは無意味なのか？ →NO。CONVEXである遺伝子を選んで解析することには 当然、意味があるはず。遺伝子の機能的な観点から議論さ れなくてはいけない。

SIGBIO76 19 CONVEX Dose依存性： 2剤処理：l1 =3,4 単剤処理：l1 =5,6 単剤、ペア依存性：l1 =１　（一定値＝依存性なし） 2剤処理：l1 =3,4 単剤処理：l1 =5,6

SIGBIO76 20 2剤処理：l3 =4,5,6 単剤処理：l3 =4

SIGBIO76 21 P値をBenjamini-Hochbergで補正し て0.01以下の遺伝子を選ぶとかな りかぶっている。 したがってCONVEX Dose依存性 を示す遺伝子は単剤、２剤処理で かなり共通だと思われる（２剤処 理では２つの薬剤の値を一方を減 らし、他方を増やすように動かす のだから、ある意味当たり前）。

SIGBIO76 22 １５７遺伝子（２剤処理）をMetascapeにアップロードした結果

SIGBIO76 23 ７７遺伝子（単剤処理）をMetascapeにアップロードした結果

SIGBIO76 24 まとめ CONVEX Dose依存性は２剤相互作用ではなく、遺伝子の性質 であり、なんからのバイオロジカルなプロセスに関係していると思 われる。