先制医療の実現を目指す 医師キャリア・研究と将来の展望 大岡 忠生 Tadao Ooka, MD, PhD ハーバード大学医学部・マサチューセッツ総合病院 山梨大学医学部社会医学講座 株式会社 BRAiN TXP Medical 勉強会 2022年12月19日 1

自己紹介 おおおか ただお

2015 医学部 卒業 (MD) 初期臨床研修 開始 大学院博士課程 入学 2017 初期臨床研修 修了 公衆衛生系の講座に 助教として入局 統計数理研究所と共同研究開始 (疫学/統計/機械学習を学び始める) 2019 大学院博士課程 修了 (PhD) （人工知能・機械学習による 2型糖尿病発症予測モデル構築） 科研費 若手研究１ (将来の健康状態を予測するAI開発) 2021 環境省エコチル研究、 米国小児喘息コホートに参画 （小児コホートデータ・オミックス データへの機械学習適用） 科研費 若手研究２ (医療施設へのAIモデル 実装RCT) 2022 ハーバード大学医学部 留学 （オミックスデータ/AI/疫学の融合 によるアレルギー疾患の病態解明） JST創発研究 (オミックスデータとAIによる 先制医療の社会実装) 今までのキャリア 特定の臨床科に入局せず 研究医としての キャリアをスタート

Research theme

ホ メ オ ス タ シ ス 維持 破綻 逸脱 【現代の医療】 ホメオスタシス破綻後の 症状の進行抑制を 中心とした対症療法 【理想の医療】 ホメオスタシス破綻前に 正常状態へ戻す先行的な介入 正常 疾患 発症 先制医療とは？ ⇒ 先制医療 井村裕夫先生 （元京大総長）

2型糖尿病の発症（5年以内）を予測 X-1年度の健診結果 （51項目） X年度の健診結果 （51項目） 5年以内に2型糖尿病に なる？ならない？ X+1～X+5年度の健診結果 （FBS, HbA1c等） 機械学習手法 スパースロジスティック回帰を使用 予測モデル開発研究

将来の健康診断の値を予測（1・3年後） X+1年度の健診結果 （１６項目） X-1年度の健診結果 （51項目） X年度の健診結果 （51項目） X+3年度の健診結果 （１６項目） 機械学習手法Gradient Boosting Machine (XGBoost)を基盤に使用 予測モデル開発研究

ランダム化比較試験による 健康予測AIを用いた健康指導の効果検証 通常通りの結果表示・保健指導 通常結果＋ＡＩ予測結果 による結果表示・保健指導 参加同意者 の半数 参加同意者 の半数 人間ドック

1年後に再度受診 通常結果＋ＡＩ予測結果 による結果表示・保健指導 通常通りの 結果表示保健指導 1 年 後 の 検 査 値 ・問 診 の 変 化 を 比 較

オミックスデータで表されるホメオスタシスの変化（代謝アダプテーション） Kawata et al. iScience 2018 基底状態 過渡状態 （破綻中） 適応状態 （破綻後） 過渡状態となった健常者を見つけ出し、基底状態に戻すことで代謝疾患が予防可能になる 代謝疾患： 2型糖尿病・メタボリックシンドローム・がん・炎症性疾患 等

– AIとオミックスデータを用いた健診の実現 – 現在の健診項目は1970年代から大幅には変わっておらず、予測や体質判断に十分な情報が含まれていない ⇒ オミックスデータを用いる事で、様々な病気をより早期に発見し、個人の体質に合わせた指導を実現できる 人間の生体情報の総体 ＝ オミックスデータを使って、健康状態の変化を表現できる 遺伝子：病気のなりやすさ 病気発症前 病気発症後 健康な状態 環境(喫煙等)で変化 食事で変化 生活習慣で変化 体質により変化 病気の原因

国立研究開発法人科学技術振興機構 AIとオミックス情報の融合による先制医療の社会実装への挑戦 おおおか ただお 氏名：大岡 忠生 所属：山梨大学 役職：助教 ～ あらゆる病気を未然に防ぐ医療システムの実現へ ～ ＜研究概要＞ 遺伝子やたんぱく質、代謝物といった人間の生体情報を網羅的に収集し、人工知能を用いた統 合的な解析を行う事で、がんや生活習慣病の発症をいち早く検知し、病気の発症自体を予防出 来る可能性があります。本研究では、実際の健康診断施設を活用して健康な人々から網羅的に 生体情報を収集し解析する事で、様々な病気を発症前に検知・治療する新たな手法を開発し、 更にそれらを社会実装する事で未来の医療システムの実現を目指します。 第2期採択 (2024-2031年度実施予定） 12 ＜略歴＞ 2015年山梨大学医学部卒業(MD)、2017年山梨大学附属病院初期臨床研修修了、2019年同大学にてPhD取得。 2020年社会医学系専門医・労働衛生コンサルタント取得。2017年より山梨大学医学部社会医学講座特任助教。 2021年よりハーバード大学医学部・マサチューセッツ総合病院救急部 リサーチフェロー（現在、米国留学中） 開発済みの糖尿病予測AIモデルを活用し、 人間ドック受診者35,000名(年間)の中から 約100名の2型糖尿病 発症直前群を同定 2型糖尿病 発症直前群 発症前後でオミックス・ウェアラブル情報を収集 疾患発症直前 疾患発症直後 ① 代謝疾患における発症前病態の解明 ② 超早期診断/治療を実現する手法の開発 人間ドック・受診データ ウェアラブルデータ ホ メ オ ス タ シ ス の 破 綻 プ ロ セ ス を 可 視 化 変 化 部 位 の 同 定 同定した発現部位のみ 他集団(1000人)で再検証 35,000名 100名 試験的 社会実装

過渡状態（ホメオスタシス破綻直前）の健常者をどうやって見つけるのか？ HbA1cが急激(0.5%以上)に上昇し、2型糖尿病を発症: 1年あたり約0.8％ 健常者約12,000人から オミックスデータを収集 急に2型糖尿病を発症した100人の オミックスデータの変化部位を検討 1人当たりオミックスデータ解析料：約20万円 想定研究コスト：12000人×20万円＝約24億円 ※既存の健康診断データから算出 ⇒ほぼ不可能 ホメオスタシスが急激に変化した集団

過去2年間の健康診断データから 1年後のHbA1cの急上昇(0.5%以上) を予測する機械学習モデルの開発 開発モデル: 感度92.9%、特異度87.7% HbA1c：6.0-6.4%の 12000人から100人を 予測した場合 → 陽性的中率 60.1% Ooka et al. BMJ Nut Prev Heal 2020 機械学習モデルによって 12000人から予測・選別した 100人のうち60人はHbA1cが 急上昇して2型糖尿病を発症する。 2型糖尿病の発症率60%の 集団を選定する事が出来る どうにか疾患発症直前の患者だけに集団を絞ることはできないか？

提案者が開発した 機械学習モデルを活用し、 疾患発症直前群を選定 1年後に糖尿病を発症する確率 0.8%の集団 1年後に糖尿病を発症する確率 60%の集団を作成 12,000人 (患者96人) 100人 (患者60人) 数 千 万 円 単 位 の 予 算 で 先 制 医 療 研 究 の 実 施 が 可 能 に 100人 × 20万円 ＝ 約2000万円

疾患発症前 （基底状態） 疾患発症直後 （過渡状態） 機械学習モデルで ホメオスタシス破綻 直前の小集団を選別 2型糖尿病発症の前後において小集団のオミックス情報を収集 状 態 変 化 オミックス情報の状態変化を同定する事で、代謝疾患の過渡状態を特定 ⇒ ① 代謝疾患の発症前の共通病態の解明・ 超早期診断を可能にする検査部位の同定 提案研究の目的①

問診票・血液データ （人間ドック・コホート） ウェアラブルデータ （Fitbit Inspire2） 疾患発症前 （基底状態） 疾患発症直後 （過渡状態） 状態変化の原因となった生活習慣と環境曝露を同定 コ ホ ー ト ・ウ ェ ア ラ ブ ル デ ー タ を 融 合 し 、 ② 過 渡 状 態 を 基 底 状 態 に 戻 す 根 本 的 な 予 防 方 法 を 開 発 代謝疾患の 根本的予防法の開発へ 提案研究の目的②

2024年度人間ドック受診者の 前年度と当日の健診データから 2型糖尿病 発症直前群を同定 ３５０００人/年 2型糖尿病 発症直前群 約100人 人間ドックで収集された血液検体を利用 ゲノム・エピゲノム トランスクリプトーム解析 プロテオーム解析 メタボローム解析 マイクロアレイ解析・質量分析装置等 人工知能・機械学習を用いた トランスオミクス解析の実践 開発済み 機械学習 モデル 研究方法 ウェアラブルデータ ＋ 人間ドック結果 次世代DNSシークエンサー

オミックスデータから疾患予測・病態解明を行うアプローチ 例）細気管支炎の重症化を決める プロテオーム発現部位を特定 Ooka et al. Pediatr Allergy Immunol. 2021 ハーバード大学 Prof. Camargo/Hasegawa Lab （オミックス解析×一次予防戦略のトップ研究室） １２００種類のプロテインに機械学習・因果推論を適用。 アレルギー疾患の重症化を予測・予防するために、 IL-17とVSIGというプロテインを確認する必要があること、 またこれらのプロテインを制御するpathwayを明らかにした。 → 全てのオミックスでこれらのアプローチを実現したい

Assoc Prof. Hasegawa

“Bronchiolitis” is a significant problem • Clinical syndrome with multiple definitions worldwide • Acute lower respiratory infection with inflammation, caused by respiratory virus(es) – e.g., RSV, RV • Acute morbidity: #1 cause of infant hospitalizations in the US (~130,000 each year); 2%-3% of all infants • Chronic morbidity: Among hospitalized infants with bronchiolitis (“severe bronchiolitis”), 30%-40% will develop childhood asthma 長谷川研究室のメインテーマ (急性)細気管支炎

Major assumption Bronchiolitis is a homogenous disease with a similar mechanism… But… Hasegawa, Hartert et al. Exp Rev Respir Med 2017

Microbiome Host (eg, DNA, epigenome) Response (eg, transcriptome, proteome, metabolome) Endotype A Endotype B Endotype C “Bronchiolitis” Endotype A Endotype B Endotype C “Asthma” Internal Environment External Environment Incl. viruses Theoretical model

MARC infant cohorts MARC-30 USA MARC-30 Finland MARC-35 MARC-43 U01 Unfunded U01, R01s, UG3 UG3/UH3 16-center prospective 3-center prospective 17-center prospective 5-center prospective n=2,207 n=408 n=1,016 n=720 Bronchiolitis (age <2yr) Bronchiolitis (age <2yr) Bronchiolitis (age <1 yr) Healthy control (age <1yr) Acute severity Acute severity Asthma Acute severity Asthma (& phenotypes) Asthma (& phenotypes) Ongoing Ongoing Ongoing

リピドーム マイクロバイオーム バイローム

Serum proteome endotyping of severe bronchiolitis in infancy and risk of childhood asthma Ooka et al. Allergy, 2022

タイプA タイプB タイプC 細気管支炎によって入院した赤ちゃんのプロテオームを 血液から網羅的に測定、教師なし機械学習でタイプ分け 53% 44% 22% 6歳時までに 小児喘息発症 タイプAに分類されると 喘息発症しやすいと判明 更にﾌﾟﾛﾃｵｰﾑ分析から タンパク質複合体NF-kB の関与が示唆された プロテオームを用いる事で、喘息になりやすい児とその原因を推測できた。 ⇒ プロテオームを用いて小児喘息を早期に予測/予防できる可能性 ６ 年 間 追 跡

Nasopharyngeal metabolome profiling of 918 infants with severe bronchiolitis Consensus clustering analysis A: glycerophosphocholine-high (n=79) B: amino acid-high, polyunsaturated fatty acid-low (n=72) C: amino acid-high, glycerophospholipid-low (n=363) D: glycerophospholipid-high (n=177) E: mixed (n=227) Derived metabotypes Nasopharyngeal airway metabolome endotyping of severe bronchiolitis in infancy and risk of childhood asthma Association of metabotypes with clinical outcomes Zhu et al. JACI, 2022b Recurrent wheeze by age 3 years with asthma at age 5 years A: glycerophosphocholine-high B: amino acid-high, polyunsaturated fatty acid-low VS. Asthma at age 5 years Adjusted odds ratio=2.18 (95% CI, 1.03-4.71) Adjusted hazards ratio=2.52 (95% CI, 1.16-5.47)

Nasopharyngeal airway lipidome endotyping of severe bronchiolitis in infancy and risk of childhood asthma Fujiogi et al. Thorax, 2022

Nasopharyngeal airway metatranscriptome endotyping of severe bronchiolitis in infancy and risk of childhood asthma Raita et al. Eur Respir J, 2022

Raita et al. Nat Comm, 2022

Expression matrixで表せる 既存パッケージの使用 比較的新しい分野 基本的にR/pythonで済む 基本的に文字の羅列 特別なソフトウェアの使用 Genomics解析のしきたり コマンドベースの解析 他のオミックスとの融合が難しい

33 Genetics Phenotypes (Outcome) GWAS Outcome ~ Gene (SNP) + Age + sex + PC1 + PC2 +… × 1000万SNPs (i.e., for each SNP on each chromosome) e.g., childhood asthma (Yes/No) Plot P-values for all SNPs Adjusting for ancestry difference GWAS (genome-wide association study) Manhattan plot 二値アウトカムと全ての遺伝子（塩基多型） との関連を網羅的にRegressionで調べる解析

34 Integrated Omics research with genomic data Genetics Transcriptome (mRNA) Epigenome Protein Metabolite eQTL analysis mtQTL analysis (metabolite quantitative trait loci): Metabolite ~ Gene (SNP) + Age + sex + PC1 + PC2 × 1000万SNPs (i.e., for each SNP on each chromosome) Plot P-values for all SNPs mQTL analysis mtQTL analysis pQTL analysis microRNA miR-QTL analysis Manhattan plot 遺伝子(gene)と代謝物(metabolites)との関 連が分かる 各オミックスデータの発現量（連続変数） をアウトカムにして、同じregressionをする

New analytic proposal: Convert multi-omics data into an image 35 Host Transcriptome Metabolome Transcriptome- metabolome Interaction Feature selection tPCA/ tSNE New methodology based on the DeepInsight method (Sharma et al. Sci Rep. 2019 )

36 Each red dot represents each metabolite expression Each green dot represents each mRNA expression Each blue dot represents each interaction between metabolite and mRNA Distances between each dot/cluster represent the proximity (closeness) between each variable. Dot concentration represents the expression level High expression level Low expression level “DeepInsight” image

Example case/controls 37 Severity of infant bronchiolitis Severe case Control

Convolutional neural network [CNN] with DeepInsight 38 Severe case Control

Identify the important network cluster and variables (DeepFeature method using Grad-CAM) 39 The previous slide Based on Sharma et al. Brief Bioinformatics 2021 We can identify the important part of the image for classification using the Grad-CAM method. Grad-CAM Network analysis

リピドーム マイクロバイオーム バイローム 先制医療への活用に向けた セントラルドグマ再現モデル/ 多層オミックス統合モデル開発へ Transformer model* エクスポゾーム *Vaswani, et al. Advances in neural information processing systems, 2017. 今後の展望

41 今後の展望・社会実装へ向けた取り組み

オミックス健診の実現により あらゆる疾患の予防最適化を実現する ① 人間ドックにオミックス検査を導入(2024-) 図はイメージです Webシステム上でオミックス結果を閲覧可能に →スマホ・タブレットを用いた健康の見える化 を健診・問診・オミックス・AIにより徹底化する ② 健常者のオミックス縦断データ活用による 予防的治療薬の開発・健康最適化研究の促進 Preventive medicines

Implement omics examination into daily healthcare by developing “Multi-omics healthcare App. “ 43 Phase 1 (ongoing): Health visualization App using health check-ups and digital health data Phase 2 (2025-): New health visualization App by implementing the multi-omics interface Suggesting personalized screening exams, eating, and exercise habits. You can find more personalized suggestions (e.g., condition of each organ, required nutrients, intestinal environment, etc.)

The framework of Multi-omics healthcare App 44 Individual results/ recommendations Anonymized User data Developed deep-learning models for every disease/symptom 1. Real-time digital health data 2. Longitudinal multi-omics data 3. Medication/examination data -> Realize “precision medicine “ 0. Medical history/ Questionnaire Health check-up facilities Hospitals Pretraining with latest literature/expressions database Updated with a wide variety of App users’ data Daily life

目標：全医療過程におけるオミックス情報の利活用 オミックス情報が日常的に解析・活用される 医療システムの社会実装 オミックス情報の推移を確認・補正し、 健康寿命の延伸を目指す先制医療の実現 【最終目標】 先制医療と精密医療の実装が推進され あらゆる病気に対して 最適化された予防・治療が可能となる 理想的な医療システムの実現 収集されたオミックス情報を病院と共有し、 治療最適化を進める精密医療の実現

最先端のITやAIでは中国・アメリカに追随する事は中々難しい 日本における強みを生かした研究とは？ 日本は世界各国の先例となる、超高齢化国家であり、 定期的な健康診断体制、健常者の縦断データを持つ珍しい国 ⇒ 予防医療・急性期医療は、日本が世界をリードできる領域

AIとオミックスを融合した健診システムの開発・実証により、 エビデンスに基づいた実益あるプロダクトの社会実装を推進する 予防可能な疾患・状態・介護を防ぎ、悲しみを生まない社会を創る 健康寿命100年が当たり前となる医療体制の実現に寄与する – Mission Statement for my future Lab –

ご清聴ありがとうございました