ВЛ А ДИ МИ Р ФО КИ Н НАЗВАНИЕ В 2 СТРОКИ (ИЛИ 3) НЕДОСТАТКИ КЕТОГЕННЫХ ДИЕТ?

2 СОДЕРЖАНИЕ  ПАРУ СЛОВ О КЕТО-МИФАХ;  ГЛИКОЛИТИЧНЫЕ КЛЕТКИ И МИКРОБИОТА;  РОСТ КАТЕХОЛАМИНОВ И СИМПАТИЧЕСКИЙ ТОНУС;  ЭКСКРЕЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ, НАГРУЗКА НА ПОЧКИ И МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ;  РОСТ БИЛИРУБИНА И ВОЗМОЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЖКТ;  МЕТФОРМИНО-ПОДОБНЫЙ ЭФФЕКТ НА МИТОХОНДРИИ И ВОЗМОЖНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ГОРМОНЫ

НЕСКОЛЬКО СЛОВ О КЕТО-МИФАХ

4 Кето приводит к гипотиреозу? Вольфган Копп: Nutrition, evolution and thyroid hormone levels - a link to iodine deficiency disorders? •Уровень гормонов щитовидной железы и в частности Т3 зависит от наличия углеводов в диете; •Высокоуглеводная диета ассоциируется со значительно более высокими показателями Т3 по сравнению с низкоуглеводной диетой; •Наши предки до эпохи земледения ели значительно меньше углеводов и как следствие обладали меньшими значениями Т3; •Добавление значительного числа углеводов к низкоуглеводной диете ассоциируется со значительным увеличением концентрации Т3; •Большая концентрация Т3 ассоциируется с большими потребностями в йоде; во многих регионах Мира потребность йода превышает доступность;

5 Уровни щитовидных гормонов и питание: •Во время голодания концентрация Т3 в крови снижается до плато в 50% примерно в течение 4-6 дней, в это же время уровень [неактивного] изомера rT3 (reverse T3) повышается, а уровень Т4 остается неизменным; •Исследования показали, что Т3 снижается не из-за голодания, а из-за снижения углеводов в диете; •Рефид белками и/или жира не имеет значительного эффекта на уровень Т3; а около 160 грамм глюкозы полностью восстанавливают уровень Т3; •Низкоуглеводная диета ассоциируется с более низкими уровнями Т3; меньше 20 грамм углеводов – Т3 снижается на 50% по сравнению с контрольной группой; Отсутствие клинических симптомов и ТТГ в норме или немного сниженный говорят о том, что организм не страдает из-за снижения Т3 на низкоуглеводной диете Кето не приводит к гипотиреозу Практические выводы:  Кето может актуализировать уже имеющийся гипотиреоз;  Периферийный уровень синтеза Т3 зависит от количество углеводов в диете;  Во время кето может незначительно снизиться Т3 и вырасти rT3; - необходимо правильно представлять диету пациента, чтобы корректно проанализировать соотношение fТ3/rT3 и не искать гипотиреоз, дефицит B12 и анемию там, где их нет;  В тоже время хорошо бы понимать уровень B12, индивидуальную и семейную историю гипотиреоза, наличие анемии, чтобы заранее адресовать;  Т3 и иссеченная щитовидная железа при гипофункции щитовидной железы и сильном снижении свободного fТ3 на кето.

6 Рост мочевой кислоты на кето Владимир Фокин: Мочевая кислота и кетогенная диета Мочевая кислота растет на кето из-за: • Большего количества АТФ/ГТФ на кето; • Снижения активности уриказы, окисляющей мочевую кислоту, из-за пониженного кетонами pH; • Ксантин в рамках биохимической негативной регуляции подавляет активность уриказы; Мочевая кислота – мощнейший экстраклеточный и клеточный антиоксидант, помогающий нейтрализовать кислородные радикалы, неизбежно повышающиеся на кето. Мочевая кислота в рамках референса или чуть выше без сиптомов подагры – забываем; «Агнио» стэк БАДов и лекарств для поддержки сосудов;

ГЛИКОЛИТИЧНЫЕ КЛЕТКИ ОРГАНИЗМА И МИКРОБИОТА

8 Клетки эффекта Варбурга Отто Варбург – лауреат нобелевской премии 1931 года, 47-ми кратный номинант этой премии, один из самых видных цитологов 20-го века. Варбург первым предположил, что рак начинается с дисфункционального клеточного дыхания. Суммируя находки Варбурга: • Недостаточное [клеточное] дыхание инициирует онкогенез и в итоге рак; • Энергия от гликолиза постепенно компенсирует недостаточность энергии от дыхания; • Раковые клетки продолжают ферментировать лактат в присутствии кислорода; • Дыхательная недостаточность [клетки] со временем становится необратимой. • Ферментирование глюкозы в присутствии кислорода с производством избытка лактата – «эффект Варбурга», общепринятый индикатор раковых клеток. • Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics; - Томас Сейфрид (статья); • Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer – Томас Сейфрид (книга)

9 Не все преимущественно гликолитичные клетки раковые! Глиальные клетки Мюллера в сетчатке Лейкоциты, белые кровяные тельца Стволовые клетки Клетки почечной медуллы Микробные сообщества

10 Глиальные клетки Мюллера Исследования о кето и клетках Мюллера, естественно, нет. Дисфункция клето Мюллера связа дегенерацией сетчатки. Клетки Мюллера чувствительны к реактивным видам кислорода. С практической стороны на кето: - Здоровая гигиена сна; - Блю-блокеры по вечерам; - Фототерапия красным и ближним инфракрасным спектром. - Учитывать гипотетическую гипофункцию клеток Мюллера на кето и дважды думать о кето для пациента с дегенерацией сетчатки.

11 Стволовые клетки Из жировых кислотах у нас больше потенциальной энергии, чем в углеводах. Но для извлечения энергии из жиров (более восстановленная форма углерода) нужно больше кислорода. Больше кислорода – больше реактивных видов кислорода. Кислород – один из основных триггеров дифференциации стволовых клеток. Также стволовые клетки ОЧЕНЬ чувствительны к сигналам апоптоза. В исследованиях (см работы Вальтера Лонго) для значимой дифференциации стволовых клеток людям требовалось 5-6 дней голодать. Mitochondria and the dynamic control of stem cell homeostasis

12 Лейкоциты Иммунные клетки преимущественно гликолитичны. Снижение активности лейкоцитов и снижение на кето патогенной микробиоты и нормобиоты – возможные механизмы противовоспалительного эффекта кетогенных диет. Хорошо или плохо – ситуационно. Effect of ketogenic diets on leukocyte counts in patients with epilepsy Слева – снижение нейтрофилов, справа – снижение лимфоцитов. Важно. Кето не ухудшало лимфопению детей эпилептиков, если таковая была

13 Микробиота Бактериальные сообщества нашего кишечника (нормобиота в том числе) гликолитична и питается глюкозой. Глюконеогенез никак не приводит к повышению концентрации глюкозы в кишечнике. Противовоспалительный эффект на кето может быть опосредован как раз снижением патогенной микробиоты и нормобиоты. Для избежание дисбиоза на кето: - Вариация кето с большим количеством овощей и клетчатки; - Контроль тонкого кишечника (ХНС по Осипову) каждый 3 месяца; - Употребление недостающих пробиотических штаммов; - Аккуратные углеводные загрузки (например, перед тренировками) Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy P2 – кето-группа; Индекс показывает снижение многообразия микробиоты

РОСТ КАТЕХОЛАМИНОВ И СИМПАТИЧЕСКИЙ ТОНУС

15 Тезисы  Кетогенные диеты и голодание приводят к истощению запасов оксалоацетата;  Повышенные катехоламины являются способом давления на «газ» глюконеогенеза;  С одной стороны кетогенные диеты могут рассматриваться как нетипичный антидеперссант (вне эффектов BOHB);  С другой – рост катехоламинов приведет со временем к повышенному симпатическому тонусу.

16 Кому нужна глюкоза? Нейронам (пентозо-фосфатный путь, VFP #3): • NADPH; • 5-углеродные сахара; Клетки здорового «эффекта Варбурга», предпочитающие гликолиз окислительному фосфорилированию в митохондриях: • Стволовые клетки; • Лейкоциты; • Клетки Мюллера (сетчатка); • Медулла почек На восстановление глюкозы в ходе глюконеогенеза организм тратит больше АТФ, чем может извлечь из глюкозы.

17 Места глюконеогенеза  Печень;  В меньшей степени почки;  Мозг?  В мозге есть необходимые для глюконеогенеза ферменты (глюкоза-6-фосфатаза, PEPCK, пируват карбоксилаза, фруктоза-бифосфатаза), но их профильная активность слишком низка, чтобы обеспечить глюконеогенез;  В нейронах нет пируват карбоксилазы (вернемся позже);  Астроциты могут конвертировать лактат, аланин, аспартат и глутамин в гликоген. Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase

18 Оксалоацетат – метаболит цикла Кребса Промежуточный метаболит цикла Кребса; Оксалоацетат (4С), восстаналивается при помощи ацетил-коА до лимонной кислоты (6С); Но в контексте тематики это не главное!

19 Оксалоацетат необходим для глюконеогенеза Пируват восстановить несложно из других метаболитов цикла Кребса и амино-кислот. «Бутылочным горлышком» запуска глюконеогенеза является оксалоацетат. Для глюконеогенеза организму критично восстанавливать оксалоацетат.

20 Кетоновые тела и оксалоацетат Еще в 1946-м году Ленингер (Lehninger) показал, что рост кетоновых тел обратно- пропорционален уровню оксало-ацетата. Голодание и имитирующие его кетогенные диеты приводят к истощению оксалоацетата! Чем выше концентрация BOHB, тем ниже концентрация оксалоацетата! Оксалоацетат восстанавливается анаплероидно и тратится катаплероидно в цикле Кребса. Необходимость в глюконеогенезе истощает запасы оксалоацетата! Role of Free Oxaloacetate in Ketogenesis На графике показана обратная зависимость уровней кетонов и оксалоацетата

21 Стимуляция пируват карбоксилазы Восстановление оксалоацетата катализирует фермент пируват карбоксилаза. Enz-Biotin – биотин-карбоксилаза Приведенные слева факторы стимулируют синтез оксалоацетата и как следствие глюконеогенез Enz-Biotin + CO2 + pyruvate ↔ oxaloacetate + Enz-Biotin Усиливают активность пируват карбоксилазы: Тироидные гормоны; Глюкокортикостероиды; Глюкагон; Адреналин/Эпинефрин (катехоламин) Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase

22 Кето/голод активируют симпа-адренальную систему Через 17 дней голодания уровень адреналина и норадреналина удваивается [1, 2]. Катехоламины регулируются Redox системой (NADPH. NADPH оксидаза), водород для которого организм получает из ПФП [3]. Источники: 1) 34-day total fast in an adult man 2) Effect of low-carbohydrate-ketogenic diet on metabolic and hormonal responses to graded exercise in men 3) Subcellular Localization of NADPH Oxidase Subunits in Neurons and Astroglia of the Rat medial Nucleus Tractus Solitarius: Relationship with Tyrosine Hydroxylase Immunoreactive Neurons Последний кирпич в уравнении Сигналы катехоламинов модулируются Redox системой (глутатион, мелатонин, NADPH). Как Redox система и циркадные ритмы контролируют уровень катехоламинов (и серотонина) – отдельная большая биохимическая история. Для нас важно, что NADPH (ПФП, из глюкозы) связан с катехоламинами. На кето растут катехоламины и так далее.

23 Катехоламины и LCHF Водород для Redox реакций (из-за недостатка глюкозы, но не только) Катехоламины Активация пируват карбоксилазы Восполнение оксалоацетата Усиление глюконеогенеза Симпатический тонус Точный механизм того, как катехоламины влияют на пируват карбоксилазу нам пока не известен. Есть предположения, что примерно как глюкагон посредством (Ca2+ influx в митохондрии) механизма. Адреналин активирует глюкагон

24 Симпати ческий тонус на кето  Учащенное сердцебиение и/или повышенное давление;  Странные ощущения в груди (покалывания, например, в определенных местах);  ЭКГ в норме;  Психические и поведенческие признаки;  У пациента нет пониженной глюкозы на кето и нет снижения HbA1c. Симптоматика начинается в среднем через 5-6 месяцев строгой кето-диеты.

25 Что делать? • Сезонные циклы, привязанные к солнечной активности; • Экзогенный оксалоацетат? • Биотин как структурный компонент фермента биотин карбоксилазы • Загрузки со смесью физических нагрузок • Не сидеть в кето при заболеваниях, где это может быть важно; • При выраженной симптоматике целесообразно рассмотреть выход из кето, взвесить все за и против выхода из кетоза.

26 Катехоламины. Добрый лик Януса • Бупропион • Метилфенидат; Лекарственные препараты • Кетогенные диеты • Закаливание Натуропатические интервенции Терапевтическая цель - рост дофамина и норадреналина: - депрессия; - некоторые виды тревожных расстройств; - зависимость от никотина; - ожирение?; - СДВГ? Если у нас терапевтическая цель – рост дофамина и адреналина, то этого можно достичь комбинацией кето+закаливание. Но надо тщательно взвесить + и – действий.

ЭКСКРЕЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ И КЕТО-ДИЕТЫ

28 pH и белки pH определяется по формуле –log(H+) и показывает концентрацию Н+ протонов. 7 – нейтральный pH, 0 — крайне кислотный, 14 – крайне щелочной. Кислота –донор H+, основание – акцептор Н+. Кислотность (концентрация протонов) приводит к более закрытой или свернутой конформации. Щелочная среда способствует более развернутой конформации белков, где полипептидные остовы могут образовывать связи с полярными и несущими заряд молекулами (например, ионами). Баланс pH крови в норме – 7.36 – 7.44. pH-Dependent Conformational Changes in Proteins and Their Effect on Experimental pKas

29 Дыхание и баланс pH крови  Углекислый газ – конечный продукт окисления ацетил Ко-А в цикле Кребса и побочный продукт других метаболических реакций. Мы не используем CO2 как источник углерода, а банально избавляемся от избытков во время выдыхания.  Парциальное давление углекислого газа находится в значении 35-45 mmHg. В воздухе его почти нет. Поэтому нашим легким не стоит труда избавляться от CO2.  Кислотность тут вот причем, нужно хорошо запомнить формулу ниже:  H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-  Вода + углекислый газ ↔ угольная кислота ↔ протон+ + бикарбонат-  Протон – это повышение кислотности или сниженный баланс pH.  Рост парциального давления углекислого газа в крови будет означать снижение pH. Организм с этим борется выдыханием. И невозможность выведения CO2 убьет нас за считанные минуты.

30 Эритроциты – буфер кислотности При повышенной концентрации углекислого газа он при помощи диффузии попадает в эритроциты. Там по формуле выше превращается в итоге в протон, который связывают белки гемоглобина, и бикарбонат, который покидает эритроцит. Рядом с альвеолами происходит обратная реакция и углекислый газ успешно покидает легкие. Важно! Легкие выдыхают 15 000 ммоль «кислоты» в день. Являясь, таким образом, основным инструментом, поддерживающим баланс pH в организме. pH крови легко изменить дыхательными техниками!

31 Метаболические кислоты H+ может быть продуктом не только цикла Кребса, но и метаболизма аминокислот (амино-группа NH3), жировых кислот (тоже много водорода), и даже продуктов ферментации (лактат). Метаболические кислоты кислоты можно разделить на 2 части, водород и анион: Например, молочная кислота → Н+ + лактат- Почки выводят метаболические кислоты следующим образом: • Анионы отфильтровываются в клубочках нефронов; • Водород ждёт куда более интересное приключение:

32 H+ и почки Водород соединяется с бикарбонатом с образованием угольной кислоты: H+ + HCO3- → H2CO3; Угольная кислота катализируется до воды и CO2 + H2CO3 → H2O + CO2; Углекислый газ попадает в клетки почечных канальцев; Внутри происходит обратная реакция, в результате которое бикарбонат возвращается в кровь, а протон выводится с мочой. Важно! Почки фильтруют 60-70 ммоль «кислоты» в день. Против 15 000 ммоль легких.

33 H+ из углеводов и белков/жиров Углеводы легкие 15 000 ммоль в день минуты Белки, жиры, BOHB почки 60-70 ммоль в день недели

34 Метаболический ацидоз Функцию почек по выведение кислоты проверяют по так называемому anion gap. Na+ + K+ — CL- — HCO3-, в норме 16-20 mEq/L, без калия 12-16. Высокий anion gap – признак метаболического ацидоза. И в принципе высокое количество бикарбоната (HCO3-) означает большое количество CO2 и проблемы с pH. * в России нет распространенного теста на бикарбонат и практики определения High Anion Gap Metabolic Acidosis

35 Выводы  pH важен для поддержания нормальной функции белков, организм поддерживает гомеостаз pH на уровне 7,36-7,44;  Протоны из углеводов выводятся легкими, из белков/жиров – почками;  При снижении pH из-за метаболического ацидоза недостаток бикарбоната будет виден в анализе в течение недель!  Почти могут вывести в сутки до 700 ммоль кислотности (в 10-11 раз больше нормы);  Высоко жировое и высоко белковое питание – дополнительная нагрузка на почки выделительную систему;  Неизбежное снижение pH на кето затрудняет доступ лейкоцитов и будет мешать иммунной системе бороться с опухолями и инфекциями;  При почечной недостаточности, при болезнях почек и выделительной системы кето-диета не рекомендуется!

36 Кето и метаболические кислоты. Что делать? Оценка функции почек: УЗИ; Электролиты; Альбумин; Фосфор; Creatinine-to-BUN ratio; Anion Gap; Общий анализ мочи Контроль pH мочи и Anion Gap Достаточное количество бикарбонатов, при необходимости добавление Блемарена или других лекарств/субстанций повышения pH Выход из кето при хронической почечной недостаточности, раке почек, хроническом простатите – любых проблемам почек и мочевыделительной системы

РОСТ БИЛИРУБИНА И ВОЗМОЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЖКТ

38 Тезисы  Во время кетогенных диет неизбежно растет билирубин;  Избыток билирубина вносит свой негативный вклад в симптомы ГЭРБ, дуоденогастрального рефлюкса;  Людям с синдромом Жильбера следует очень аккуратно подходить к кетогенным диетам и голоданию;  На кето необходимо уделить отдельное внимание секреции желчи;  Не забываем, что жировые и амино- кислоты – это кислоты, больший химический стресс для ЖКТ.

39 Участь билирубина

40 Глюкоза и UGT1A1 Снижение глюкозы в диете приводит к пониженной активности UGT1A1; Снижение уровня УДФ- глюкуронозилтрансферазы 1А1 приводит к росту билирубина; Избыток билирубина может ухудшать симптоматику ГЭРБ или даже приводить к ней за счет нарушения гомеостаза секреции желчи; Жирное питание «идеально работающая желчь» – это МИФ. Glucose induces intestinal human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 to prevent neonatal hyperbilirubinemia

41 Что делать  До кето сдать кровь на билирубин;  На кето L-таурин, желатин, возможно D-limonene;  Билирубин можно снизить (кроме вышеназванных вещей): индукторами CYP1A2 (фенобарбитал), экстрактом артишока (упадет и глюкоза, и холестерин);  После еды можно употреблять чай с ромашкой;  Интервенции исходя из симптоматики

МЕТФОРМИНО- ПОДОБНЫЙ ЭФФЕКТ НА МИТОХОНДРИИ

43 Тезисы  Высокое соотношение CoQH2/CoQ приводит к обратному потоку электронов (Reverse Electron Transport) [с комплекса III на комплекс I];  Обратный поток электронов (RET) приводит к частичной [и обратимой] деградации комплекса I;  Такое своеобразное разобщение комплексов I и III является адаптацией организма к питанию на жировых кислотах;  Соотношение CoQH2/CoQ – маркер эффективности дыхательной цепи переноса электронов

44 NADH и FADH2 NADH – I комплекс – 2,5 АТФ; FADH2 – II комплекс – 1,5 АТФ Гликолиз: NADH/FADH2 – 5:1; Бета-оксидация: NADH/FADH2 – 2:1 Углеводы дает меньше АТФ на 1 атом углерода в целом, но за счет того, что они более окисленная форма углерода – они горят ярче и быстрее. И АТФ в секунду будет больше у глюкозы, чем у жиров. Во время бета-оксидации происходит смещение фокуса с комплекса I на комплекс II.

45 Деградация комплекса I на кето I → III → IV – суперкомплексы; I → III предпочтительнее I → II; Интеракции CI → CIII определяют сколько CoQ будет доступно для FADH2; Когда потом электронов с FAD не может быть обработан комплексом III – возникает обратный поток электронов (RET) CIII → CI ; Этот поток создает большое количество реактивных видов кислорода (ROS); ROS деградируют I комплекс митохондрий; Авторы не уточняют какие именно белки деградируются, но принято считать, что это цистеиновые тиолы The CoQH2/CoQ Ratio Serves as a Sensor of Respiratory Chain Efficiency

46 Эффект метформина Метформин – бигуанид, по сути растительный яд, который химически блокирует I комплекс; Кетогенная диета приводит к деградации комплекса I митохондрий и смещению фокуса в дыхательной цепи на комплекс II / FADH2; В плане блокировки/деградации I комплекса, усиления метаболизма через жиры, активации AMPK и окислительного ремоделинга – возможна синергия. Но подавление энергетического потенциала митохондрий чревато последствиями.

47 Кето и силовые тренировки На 10 неделе нет замера тестостерона на кето и вне кето. Тестостерон был выше на 11 неделе после углеводных загрузок в 250-300 граммов углеводов. На кето wingate тест был заметно ниже. На кто выросли холестерин и триглицериды. The Effects of Ketogenic Dieting on Body Composition, Strength, Power, and Hormonal Profiles in Resistance Training Males

48 ВМЕСТО ВЫВОДОВ  ПАРУ СЛОВ О КЕТО-МИФАХ;  ГЛИКОЛИТИЧНЫЕ КЛЕТКИ И МИКРОБИОТА;  РОСТ КАТЕХОЛАМИНОВ И СИМПАТИЧЕСКИЙ ТОНУС;  ЭКСКРЕЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ, НАГРУЗКА НА ПОЧКИ И МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ СИСТЕМУ;  РОСТ БИЛИРУБИНА И ВОЗМОЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЖКТ;  МЕТФОРМИНО-ПОДОБНЫЙ ЭФФЕКТ НА МИТОХОНДРИИ И ВОЗМОЖНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ГОРМОНЫ

СПАСИБО