高齢者における向精神薬および抗認知症薬について

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高齢者における向精神薬および抗認知症薬について内田直樹

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今日の目標 • 代表的な向精神薬の効果や副作用、処方時の注意点について理解する

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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抗精神病薬 • 統合失調症の治療薬 • ドパミン受容体遮断作用が基本 -抗幻覚妄想効果 -パーキンソン症候群（転倒、誤嚥、アカシジア） -高プロラクチン血症（月経不全、勃起不全） • 定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬

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定型抗精神病薬 • ブチロフェロン系：ハロペリドールなど -ドパミン遮断作用が強いため抗幻覚妄想効果が強いがパーキンソン症状や高プロラクチン血症が問題となること多い • フェノチアジン系：クロルプロマジン、レボメプロマジンなど -全体的にいろいろな受容体に作用するため副作用も • ベンズアミド系：スルピリド・スルトプリドなど -低用量で抗うつ作用、高用量で抗精神病作用 -高プロラクチン血症が多い

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各受容体の効果 • セロトニン１A受容体作用：抗うつ・抗不安効果 • セロトニン２Ａ受容体遮断作用：深睡眠増加 • セロトニン２Ｃ受容体遮断作用：体重増加 • α１受容体遮断作用：めまい、起立性低血圧、眠気 • ヒスタミンＨ１受容体遮断作用：体重増加・眠気 • ムスカリン受容体遮断作用：口渇・便秘・排尿困難

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非定型抗精神病薬 • SDA（セロトニン・ドパミン拮抗薬）リスペリドン・パリペリドン・ペロスピロン・ブロナンセリン・ルラシドン -抗幻覚妄想効果が強いがパーキンソン症状を認める • MARTA（多元受容体標的化抗精神病薬）オランザピン・クエチアピン・アセナピン -鎮静作用が強いが体重増加や眠気の副作用 • DSS（ドパミン受容体部分作動薬）アリピプラゾール -副作用が少ないがアカシジアは認め、鎮静作用が弱い • SDAM（セロトニン・ドパミン・アクティビティ・モジュレーター）ブレクスピプラゾール -副作用が少ないがアカシジアは認め、鎮静作用が弱い

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抗精神病薬と認知症 • 認知症患者で非定型抗精神病薬を投与された群はプラセボと比較して1.54倍の死亡率1) • FDA（米国食品医薬品局）の警告 • その後、定型抗精神病薬のリスクも報告2) 1) Schneider LS, et al., JAMA 2005 2) Wang PS, et al., N Engl J Med. 2005 80

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抗精神病薬と認知症日本の報告3)として、アルツハイマー型認知症高齢者を対象に抗精神病薬服用群(4977例)と非服用群(5102例)を24週フォローし、死亡率は有意差なかった( 3.4% vs 3.0%) しかし、調査登録後に抗精神病薬を開始された群(85例)のみに注目すると、10週後では死亡例はなかったものの、11-24週では高い死亡率(9.4%)を認めた。 3) Arai H, et al., Alzheimers Dement 2016 81

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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抗うつ薬 • モノアミン（セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン）を増やす効果がある • セロトニンは気分や不安、ノルアドレナリンは意欲、ドパミンは興味や楽しみと関連していると考えられている • 抗うつ効果の発現には早くても1-2週間がかかり、飲み続けて効果を発揮する • 急な中断で離脱症状を認める

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三環系・四環系抗うつ薬 • 三環系抗うつ薬イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピンなど -抗うつ効果は強いが様々な副作用 -過量服薬で致死性の副作用 • 四環系抗うつ薬ミアンセリン、マプロチリンなど -三環系より効果も副作用も弱い

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SSRIとSNRI • SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）パロキセチン・セルトラリン・エスシタロプラム・フルボキサミン -強い抗うつ効果と消化器症状、離脱反応 -中止後症状と消化管出血に注意 • SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）デュロキセチン・ミルナシプラン・ベンラファキシン -強い抗うつ効果と尿閉や口渇 -中止後症状に注意

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その他の抗うつ薬 • トラゾドン抗うつ効果は弱いが睡眠を深くする効果があり、不眠やせん妄に用いられる • ミルタザピン(ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性) 不眠や食欲不振に効果 • アリピプラゾール抗うつ剤で効果が不十分なうつに適応 • ボルチオキセチン（セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調整） 2019年11月発売

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⾼齢者のうつ病 n地域住⺠を対象とした調査では、⽼年期の⼤うつ病の頻度は約2%、それより軽症のうつ状態の頻度は約10%程度であった。（朝⽥隆ほか. ⽼年精神医学雑誌. 2004;15:1221- 1225.） n年齢が⾼くなるにつれてうつ状態の頻度が増加し、75〜80歳で27.8%、81〜85歳で 33.3％、86〜90歳で34.8％、91歳以上で 46.0%という海外の報告もある。（vanʻt Veer-Tazelaar PJ, et al. J Affect Disord. 2008;106:295-299.）

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うつ病と認知症 n うつ病が認知症の初期症状であることがある n うつ病で⼀⾒認知症のような状態になることがある（仮性認知症） n うつ病と認知症が合併する場合もある n うつ病が治療で改善していても、⻑期的には認知症へ移⾏する可能性がある

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認知症発症の修正可能な危険因⼦の割合 Livingston G, et al. Lancet. 2020;396:413-446. 危険因⼦集団寄与危険割合(%) 若年期低学歴 7 中年期難聴 8 外傷性脳損傷 3 ⾼⾎圧 2 過度の飲酒（週にアルコール21単位以上） 1 肥満 1 ⾼齢期喫煙 5 抑うつ 4 社会的孤⽴ 4 ⾝体不活動 2 ⼤気汚染 2 糖尿病 1 合計 40 ％

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うつ病のスクリニーニング検査 2質問票法 n 不眠、⾷欲低下がある場合 n「この1ヵ⽉、気分が沈んだり、憂鬱になることがよくあったか」 n「この1ヵ⽉、物事に対して興味がわかない、あるいはこころから楽しめない感じがよくあったか」（ほとんど1⽇中、ほぼ毎⽇が原則） →どちらかがあれば、「うつ病」とする n 感度96% 特異度57% 24

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⾼齢者のうつ病治療ガイドライン n⽇本うつ病学会が2020年7⽉に公開。 n診療の⽀援を⽬的に作成されたものであり、治療を決定づけるものではないため、時と場合に応じてガイドラインにしばられずに医師の裁量で治療を⼯夫することも必要である。 n治療に際しては、本ガイドラインを遵守したというだけでは過失責任を免れることはできず、⼀⽅で本ガイドラインから逸脱したことを過失とみなすこともできない。つまり本ガイドラインの内容は医療訴訟の根拠となるものではない。 n「⾼齢者」の明確な年齢の基準は設定していない。

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CQ 4. ⾼齢者のうつ病に対して低⽤量の抗うつ薬の投与は有⽤か︖ n⾼齢者のうつ病に対する低⽤量の抗うつ薬の投与に関するエビデンスは限定的だが、新規抗うつ薬において低⽤量(適⽤量の半量)での有効性が⽰され、また有害事象が少ないことが報告されている(C)。 n以上より⾼齢者うつ病に対して抗うつ薬を使⽤する際には、まずは低⽤量(適⽤量の半量程度)での効果を確認することが推奨される(1D)。⾼齢者のうつ病治療ガイドラインより

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有効性は低⽤量で⾼い⼀⽅で、副作⽤は⽤量依存性に増加した Furukawa TA, et al. Lancet Psychiatry. 2019;6:601-609.

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抗うつ薬の効果は早いと1週間、遅くとも2週間で現れることが明らかとなった Papakostas GI, et al. J Clin Psychopharmacol. 2006;26:56-60.

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⾼齢者のうつ病ガイドラインまとめ nまず診断において、双極性障害や認知症との鑑別、⾝体疾患や脳器質疾患、薬剤の影響を慎重に検討することが重要となる。 n具体的な治療については、精神療法、薬物療法、ECTのいずれも有⽤であることが⽰されているが、特に薬物療法を⾏う際には⾼齢者における薬物動態を理解し、より若い世代の患者以上に有害事象の出現に注意を払う必要がある。 n⾼齢者のうつ病にはより若い世代のうつ病以上に多様性があり、治療に際しては、様々な状態、状況を鑑みて、患者それぞれに応じたきめ細やかな治療が必要となる。

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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気分安定薬 • 抗躁もしくは抗うつ効果によって気分の波を小さくする • 飲み続けて効果を発揮する • 血中濃度のフォローが必要な薬が多い

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気分安定薬 • 炭酸リチウム -抗うつ効果、抗躁効果、再発予防効果を持つ -治療域と中毒域が近いため血中濃度のフォローが必要 -振戦、腎機能障害、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、催奇形性 • バルプロ酸ナトリウム -抗躁効果と再発予防効果 -眠気を利用し興奮の際に使用することも -肝機能障害、抗アンモニア血症、催奇形性

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気分安定薬 • カルバマゼピン -強い抗躁効果と再発予防効果 -重症薬疹、無顆粒球症、聴覚変化など重篤な副作用が多く注意が必要 • ラモトリギン -抗うつ効果に比べて抗躁効果は弱い -増量に時間がかかり効果発現が遅い -重症薬疹に注意が必要 -カルバマゼピンやバルプロ酸と併用で血中濃度上昇

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うつ病と躁うつ病 • うつ病が発症年齢は高く、家族性は少ない • つまり、躁うつ病の方が遺伝負因が大きい • 治療も、うつ病は休養が基本で、躁うつ病は薬物療法が基本

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「死にたい」と言われたら

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「死にたい」と打ち明けられた時の、よくある対応 • 「なぜそう思うのか」と尋ねる • とにかくその人の話を聞く • 聞かなかったことにする • 「自殺はダメ」と諭す • 「家族が悲しむ」と伝える • 命の大切さについて話すこれらはいずれも不十分な対応である

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「死にたい」と打ち明けられた時の、よくある不十分な対応 • 「なぜそう思うのか」と尋ねる • とにかくその人の話を聞く • 聞かなかったことにする • 「自殺はダメ」と諭す • 「家族が悲しむ」と伝える • 命の大切さについて話すこれらはいずれも不十分な対応である

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「死にたい」と言われたら • TALKの原則 • Tell 「あなたのことを心配している」と伝える • Ask 希死念慮について率直に尋ねる • Listen 話を聞く • Keep safe 安全を確保する →決して、見て見ぬ振りをしない

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自殺のリスク • SAD PERSONS Scale • Sex 男性 • Age 年齢高齢者と思春期 • Depression うつ病 • Previous attempt 自殺企図歴 • Ethanol abuse アルコール、薬物の乱用

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自殺のリスク • SAD PERSONS Scale • Rational thinking loss 合理的思考の欠如 • Social support deficit 社会的援助の欠如 • Organized plan 練られた計画 • No spouse 配偶者の欠如 • Sickness 慢性の病気

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• 自殺の危険の評価に基づき可能な限り自殺の危険性を減らす • 変えられる危険因子から変える • 変えられない場合は心理状態を安定させる • 自殺の原因はこれ！と特定しがちだが、直線的な考え方は馴染まない。 • 自殺の原因を問わない、自殺に関わる複数の要因を探る、そして要因をできるだけ減らすことを考える

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福岡県自殺未遂者支援マニュアルマニュアルには、自殺のリスク評価のチェックシートや、精神科医療機関紹介時のスクリーニングシートなどものっていますぜひご覧ください

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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抗不安薬 • ほとんどはベンゾジアゼピン系に分類される • ベンゾジアゼピン系 -抗不安、催眠、筋弛緩、抗けいれんの４つの効果 -身体依存・精神依存、耐性があるため、できるだけ作用時間が長いものを選択し、少量・短期間の使用とする

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抗不安薬の作用時間分類一般名商品名短時間作用型（半減期6時間以内）エチゾラムデパスクロチアゼパムリーゼ中時間作用型（半減期12-24時間）ロラゼパムワイパックスアルプラゾラムソラナックス・コンスタンブロマゼパムレキソタン長時間作用型（半減期24時間以上）ジアゼパムセルシン・ホリゾンクロキサゾラムセパゾンクロナゼパムリボトリール・ランドセン超長時間作用型（半減期90時間以上）フルトプラゼパムレスタスロフラゼブ酸エチルメイラックス演者による作成

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬 • 両者はベンゾジアゼピン骨格を持つかどうかという違いはあるものの、作用するのは同じベンゾジアゼピン受容体 • 両者の安全性と有効性に有意差はないというシステマティックレビューがある1) • 両者のNNTは13でNNHは62) 1) J Clin Psychopharmacol 36 (4) : 314-323, 2016. 2) BMJ 331 (7526): 1169, 2005.

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作用時間一般名商品名超短時間型トリアゾラムハルシオンゾルピデムマイスリーゾピクロンアモバンエスゾピクロンルネスタ短時間作用型エチゾラムデパスブロチゾラムレンドルミンロルメタゼパムエバミール・ロラメット塩酸リルマザホンリスミー中間型フルニトラゼパムサイレース・ロヒプノールエスタゾラムユーロジンニトラゼパムベンザリン・ネルボン長時間型クアゼパムドラールベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬演者による作成

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不眠症のパターン • 入眠困難 • 中途覚醒 • 早朝覚醒 • 熟眠障害

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眠るためには・疲れて眠る ←日中の活動量を増やす・体内時計で眠る ←体内時計を整える

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体内時計を整えるには • 「起きる時間」を同じにする • 朝起きたらカーテンを開ける • 朝食をとる • 昼寝をするなら午後3時までの20分以内とする • お茶やコーヒーは寝る４時間前までに • 夕食は寝る２時間前までに

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• 軽い運動をする • 寝る２−３時間前にぬるめのお風呂に入る • 寝る時は明るすぎないように • 寝る前にテレビ、ケータイ、パソコンを扱わない • 寝酒をしない体内時計を整えるには

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睡眠に満足するためにほどよい疲れと体内時計の利用

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睡眠指導 • 起きる時間を固定する • ベッドの上では睡眠のみ • 床に入って30分寝れなかったら一旦床を出る

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新しい睡眠薬 • メラトニン受容体作動薬：ラメルテオン -依存性はない -他剤より副作用は少ないが傾眠、頭痛、めまいに注意 • オレキシン受容体拮抗薬：スボレキサント、レンボレキサント -依存性はベンゾジアゼピン系睡眠薬と同等 -スボレキサントは用量依存性に寝つきや総睡眠時間を改善したが希死念慮の問題あり高用量は承認されなかった -副作用は傾眠、頭痛、疲労、悪夢、異常な夢

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向精神薬 • 抗精神病薬 • 抗うつ薬 • 気分安定薬 • 抗不安薬 • 睡眠薬 • 抗認知症薬

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抗認知症薬４剤の添付文書 • 効能・効果「アルツハイマー型認知症（及びレビー小体型認知症）の認知症症状の進行抑制」 69

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抗認知症薬４剤の添付文書 • 効能又は効果に関連する使用上の注意「本剤がアルツハイマー型認知症（及びレビー小体型認知症）の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない」 70

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抗認知症薬４剤の添付文書 • 重要な基本的注意 4. 「定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と投与しないこと」 77

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抗認知症薬 • アルツハイマー型認知症もしくはレビー小体型認知症と診断できる場合に使用を検討 • NNTは10、NNHも12 • 使用する場合はMMSEで認知機能の評価を • 効果を感じなければ中止する • 前医から処方されていた場合は中止を検討 • 副作用として嘔吐、めまい、不眠、徐脈、下痢 78

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抗認知症薬 • アルツハイマー型認知症もしくはレビー小体型認知症と診断できる場合に使用を検討 • NNTは10、NNHも12 • 使用する場合はMMSEで認知機能の評価を • 効果を感じなければ中止する • 前医から処方されていた場合は中止を検討 • 副作用として嘔吐、めまい、不眠、徐脈、下痢 ©みんなの認知症情報学会 79 効果がなければ中⽌、が基本