2023 8.23 15:00-16:00 大阪歯科大学 医療イノベーション研究推進機構 教授 山本 景一 日本オラクル SD推進本部 本部長 ジョージ・アンド・ショーン 共同創業者/CEO 井上 憲 千葉大学大学院 医学研究院泌尿器科 医師 田村 貴明 日本オラクル SD推進本部 データアナリスト 横山 慎一郎 医療・ヘルスケアDX ー健康状態をDXで改善ー

2 Copyright © 2023 Oracle and/or its affiliates. 本日のスケジュール • がん診療におけるDX: 研究医療の現場から 田村 貴明 様 • リウマチ疾病におけるAI技術の活用 山本 景一 様 • 認知症の早期予測AIの社会実装に向けて 日本オラクル・ジョージ・アンド・ショーン 井上 • QA/ディスカッション

がん診療におけるDX 〜研究医療の現場から〜 千葉⼤学泌尿器科 東京医科⼤学医学総合研究所 みらいメディカルクリニック ⽥村 貴明 2023.8.23 Oracle Webinar

認知症 フレイル・ロコモティブシンドローム がん 脳卒中・⼼⾎管疾患 超⾼齢化社会⽇本 ⼈⽣100時代とはいうものの、、、

科学やテクノロジーの⼒で「未病」社会を実現 “太く⽣きる”をモットーとしたトータル健康サポート

がん診療とDX 診断DXー早期診断（体液診断バイオマーカー、検査画像） 治療DXー⼿術・放射線・薬物治療 がん診療業務⽀援DXー遠隔診療、施設間・スタッフ間診療情報共有、 検査・治療内容説明

がんとの闘い ⼿術 薬物療法 放射線治療 早期診断（健診）

Individual Baseline Hormone Therapy Operation Radiation Hormone Therapy Chemotherapy Tumor burden Early diagnosis Prognosis Monitoring Monitoring Treatment selection Time-course ・Detect gene mutations ・Predict chemoresistance Treatment Application Advanced cancer Early cancer Timing to collect Tamura T, Yoshioka Y et al. Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2021;2:148-174.より改変 がんと早期診断

EVs CTCs cfDNA ・Protein ・mRNA ・ncRNA ・DNA ・Cell count ・DNA ・Genetic change ・Epigenetic change exRNA with lipoproteins or protein complexes ・mRNA ・ncRNA ⾎液中の腫瘍由来因⼦ 診断DX：体液診断バイオマーカー

現 東京医科⼤学 医学総合研究所 落⾕孝広教授

Inc. miRNAはがんマーカーとしての利⽤が世界中で研究されており、 近年、AIを⽤いた網羅解析でがんの部位が特定可能となってきた。 Fig. がんマーカー論⽂イメージ (Kidney International (2014) 86, 433–444) Fig. AIを⽤いたがん腫別クラスタリングのイメージ AI 診断アルゴリズム作成

診断DX：画像診断⽀援システム ジェフリー・ヒントン トロント⼤学教授 医療画像認識 ⾃然⾔語認識 ロボット

内視鏡画像診断⽀援システム EndoBRAIN 内視鏡AIの歴史が、 ここから始まる。

治療DX：ロボット⽀援⼿術AI Da VinciXI（最新機器） 2億7000万円＋維持費1000万円/年 （Intuitive Surgical：米国） Hinotori（川崎重⼯：⽇本） 推定 約2億円弱＋維持費

⽇本における保険適応状況

マイナンバーカード 保険証 カルテ情報 薬剤⼿帳 ⼿術動画ダイジェスト etc. ロボット⽀援⼿術AIの研究開発 ⼿術動画×動画ダイジェスト⾃動⽣成AI →Personal Health Record (PHR)化?

※コラム：PHRサービス事業協会 •株式会社Welby ⽐⽊ 武 代表取締役 •エーザイ株式会社 岡⽥ 安史 代表執⾏役COO •株式会社エムティーアイ 前多 俊宏 代表取締役社⻑ •オムロン株式会社 荻野 勲 オムロン ヘルスケア株式 会社 代表取締役社⻑ •KDDI株式会社 森⽥ 圭 取締役執⾏役員常務 •塩野義製薬株式会社 澤⽥ 拓⼦ 取締役副社⻑ 兼 ヘルスケア戦略本部⻑ •シミックホールディングス株式会社 中村 和男 代表 取締役CEO •住友⽣命保険相互会社 ⾼⽥ 幸徳 取締役 代表執⾏ 役社⻑ •SOMPOホールディングス株式会社 櫻⽥ 謙悟 グ ループCEO 取締役 代表執⾏役会⻑ •TIS株式会社 岡本 安史 代表取締役社⻑ •テルモ株式会社 鮫島 光 専務経営役員 メディカル ケアソリューションズカンパニープレジデント •⽇本電信電話株式会社 澤⽥ 純 代表取締役社⻑ 社 ⻑執⾏役員 •株式会社FiNC Technologies 南野 充則 代表取締役 CEO •富⼠通株式会社 砂⽥ 敬之 富⼠通Japan株式会社 代表取締役社⻑ •株式会社MICIN 原 聖吾 代表取締役CEO 国内初のPHRサービス事業者団体として、 2023年7⽉10⽇に設⽴

がん診療業務⽀援DX：⼿術室環境とDX ⼿術室をデジタル化し、どこでも最善の ⼿術を享受できる世界を創る 東京⼥⼦医科⼤学⼿術室

がん診療業務⽀援とDX：疾患・検査・⼿術概要説明 がん診療において患者の理解向上と説明時間短縮は⼤きな課題

がん診療業務⽀援とDX：施設間情報共有 病理医の診断をAIが補助 +病理医不⾜をDxで解決 病理画像診断補助AI ＋病理画像情報共有専⽤プラットフォーム

個⼈的 がん診療DXのキーワード 性能・実績 / コスト‒ 感度・特異度（精度)とそれを実証したプロセスの正しさや 規模 / 導⼊ハードルの低さ ⇒コストパフォーマンス 安全性の向上 ‒ 技術⾃体の侵襲性の低さ、トラブル予防（医師患者説明責任）、 医療ミス防⽌（所⾒⾒落とし・⼿術ミス） ⇒安⼼・安全は医療における最⼤のキーワード 労⼒低減 ‒ 医療スタッフ不⾜や労働問題の解決 ⇒医療の地域格差問題、2024年4⽉施⾏の「医師の働き⽅改⾰」でさらなる追い⾵ 臨床感覚や科学的知⾒への整合性 / 従属性 ‒ あくまで医療者の感覚や知⾒を補完 する道具として診療をサポート ⇒医療者に受け⼊れられやすい条件として普及のために意外に重要

人生１００年時代 ⾷品（農林⽔産物）、運動などをはじめとする様々な マルチモダリティから 医療×AIを起点とした新たな価値を創造したい ⾷品業界 スポーツ、運動業界 健康保険業界 ⼈間ドック業界 農林⽔産業界 ビバレッジ業界 健康⾷品業界 抗加齢業界 コスメ業界 「未病」社会の実現へ “太く”“⻑く”⽣きましょう！！！ あらゆる業界の皆様と協⼒して そして皆様も

リウマチ疾病におけるAI技術の活用 2023年8月23日 大阪歯科大学 医療イノベーション研究推進機構(TRIMI) 事業化研究推進センター データサイエンス部門 山本景一 Ph.D. Oracle Cloudウェビナーシリーズ DXウェビナー 医療・ヘルスケアDX ー健康状態をDXで改善ー

2 デジタルトランスフォーメーション（DX）と データサイエンス • データ：未解釈の信号（単語や数字の集合） • 情報： 意味を持つデータ • 知識： 事実や関係からなる総合的な情報（検証された事実） DIKW 階層 (Bellinger G et al, 2004) データ 理解度 連結度 情報 (Information) 知識 (Knowledge) 知恵(Wisdom) 関係の理解 パターンの理解 原理の理解 • データとデジタル技術を活用して、顧客や社会のニーズを基に、 製品やサービス、ビジネスモデルを変革する • データサイエンスは、データを知識に変換する実践的方法論 https://www.meti.go.jp/press/2018/12/20181212004/20181212004-1.pdf https://www.google.com/search?client=firefox-b-d&q=K236%3A+Basis+of+Data+Science https://www.digital.go.jp/

3 デジタルバイオマーカーの探索 「エジンバラ大学 CoDE-HFの開発」 • NT-proBNPは心不全の状態を評価する 血液検査値 • 年齢、体重、併存疾患の有無等により 閾値が変動する • NT-proBNPに以下の臨床指標を加える ことで診断性能を高めたい – 年齢 – 推定糸球体濾過量（eGFR） – ヘモグロビン – 末梢浮腫 – 慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患の 既往 – 肥満指数（BMI） – 心拍数 – 血圧 Kuan Ken Lee et al. BMJ: 2021-068424 https://decision-support.shinyapps.io/code-hf/

4 背景： 関節リウマチとは？ • 関節リウマチは、免疫の異常により関節に炎症が起こり関節 の痛みや腫れが生じる疾患であり、進行すると重篤な関節の 変形や機能障害を来たす疾患 https://chugai-ra.jp/about/about02.html https://www.tateyama-seikei.com/disease/rheumatoid.html

関節リウマチ薬物治療の進展 • 薬物治療の発展とともに、疾患指標を目標として定期的に治療を 調整する「目標に向けた治療（Treat-to-Target: T2T）」の普及により 飛躍的に進歩 T2Tアルゴリズム（ 関節リウマチ薬物治療ガイドライン2020） https://yukawa-clinic.jp/knowledge/biologicalpreparation/feature.html リウマチ関連バイオ製剤

6 リウマチ診療の課題 • T2Tアルゴリズムの普及とバイオ製剤の出現により劇的に寛解率が向 上したが、2012年以降、寛解率が伸び悩んでいる • 寛解率は60%程度で、10～20%程度のD2T-RA（難治性RA）が存在する Yamanaka h, et al; Mod Rheumatol. 30, 1: 1-6(2020)

7 診療と研究の両立を目指す 京都大学リウマチセンターKURAMAコホート: 2011年 • KURAMA（Kyoto University Rheumatoid Arthritis Management Alliance） • 2011年の京都大学病院リウマチセンター発足時より登録開始 • 関節リウマチのデータが発生する時間・場所に沿って診療と研究に利用可能なデータを収集 来院 診察 会計 問診 検査 患者の 主観的評価 医師の評価 ⾎液検査 場所︓待合所 場所︓診察室 場所︓採⾎室 Data Base OCRスキャナ読取りシステム OCRスキャナ読取りシステム 電子カルテ 電子カルテ https://www.racenter.kuhp.kyoto-u.ac.jp/activity/running-study/kurama-study/participation

共通問診票によるデータ収集 8 【京都大学医学部附属病院リウマチセンター】 https://www.racenter.kuhp.kyoto-u.ac.jp/

質の高い多次元時系列データを集積 9

10 臨床判断における 「状態変動性（Multi-Stability）」の重要性 • 慢性・多因子疾患の患者は日々様々な「状態」に移り変わる – 良い、もしくは悪い「状態」に留まり殆ど動かない – 「状態」が頻繁に推移する • 状態の「良」「悪」だけでなく、「状態の遷移しやすさ（状態変動性）」 を評価することにより、介入が有効な時期や、どのような状態の患 者が治療困難であるかなどが分析できるかもしれない 状態の遷移

エネルギーランドスケープ解析 時系列クラスタリング（動的時間伸縮法：DTW） • 「状態」の遷移しやすさを、「エネ ルギー」の高低に見立てて可視 化する分析手法 • 従来手法では分からなかった、 各状態の安定・不安定の評価を、 定量的に推定することができる • 時系列データセット内に潜在す るパターンを発見するために、類 似する推移をいくつかのグルー プに分類する手法 • 動的時間伸縮法 (Dynamic Time Warping: DTW)は、時系列データ 同士の距離・類似度を測る手法 11 川上英良 課題推進者(松浦PJ) : 感染症の発症・重症化の未然予測と制御のための数理・AI解析 ムーンショット型研究開発事業@JST https://youtu.be/tbCJkNO7McE https://data-analysis-stats.jp/%E6%A9%9F%E6%A2%B0%E5%AD%A6%E7%BF%92/dtwdynamic-time- warping%E5%8B%95%E7%9A%84%E6%99%82%E9%96%93%E4%BC%B8%E7%B8%AE%E6%B3%95/

12 目的・方法 • 目的 – KURAMAコホートに集積された多次元時系列データについて、治療 経過に沿って遷移する患者の状態と属性を「状態変動性（Multi- Stability）」の観点で可視化する • 参加者（適格基準） – 2011年から2018年にKURAMAコホートに登録 – 初診時に過去の投薬歴のない患者 – 3年以内に臨床的寛解あるいは3年間追跡可能である集団

関節リウマチ薬物治療における患者の状態推移モデル 13 初診 3年 ・・・ 3か月ごとに治療効果判定 機能的寛解 状態空間（良い状態） エネルギー低 状態空間（悪い状態） エネルギー低 死亡・回復不能な状態 （HAQ 0.5以下） 疾患活動性評価： RF, STAGE, VAS, ESR,・・・ ・・・ エネルギー高

14 患者状態パターンに基づく診療イメージ • 総合疾患活動性評価で用いる7つの検査項目で患者の「状態」を定義 – 患者による全般的評価(PtVAS)、医師による全般的評価(DrVAS)、圧痛関節数(TJC28)、膨張関節数(SJC28)、 骨破壊状態(STAGE)、リウマトイド因子（RF）、赤沈（ESR） – Boolean寛解基準に基づき2値化： 状態パターンは128通り（2の7乗） • 全ての患者は、必ずどれかの状態パターンに属する • 医師は、患者の状態パターン（状態番号）を評価し、治療法を選択する 関節リウマチ専門医 患者の状態を確認し治療法を選択 【カットオフ値】 ※ Boolean寛解基準に基づく RF ESR1h PtVAS DrVAS STAGE SJC28 TJC28 1 2 3 : : 126 127 128 状態番号 疾患活動性小：良い状態 疾患活動性大：悪い状態

15 エネルギーランドスケープ解析結果（597名） ： 疾患活動性小：良い状態（－１） 疾患活動性大：悪い状態（＋１） 治療のデッドエンド クラスタ 寛解に向かうクラスタ 状態 番号 エネル ギー 次に遷 移する 状態番 号 最後に 遷移す る状態 番号

状態の解析結果 16 -1·48 エネルギー階層別状態数分布 ※ 85%（109/128）が クラスタ間移動可能 Minimal Actively Pattern 81 128 極小状態での特徴量パターン 疾患活動性小：良い状態（－１） 疾患活動性大：悪い状態（＋１） 81 128 極小状態の階層クラスタリング （閾値：-1.48）

状態パターンごとの 患者数遷移 17 -1·48 Activity Patterns Energy 悪い安定性 –高 (B-H) 悪い安定性– 低 (B-L) 良い安定性– 高 (G-H) 良い安定性–低 (G-L) 良い安定性 悪い安定性 4象限の人数推移 4象限のHAQ値推移

18 患者別の状態遷移（10人をランダムに抽出） • 個々の患者の状態遷移は、ばらつきが大きい

時系列クラスタリング結果 19 寛解に至るパターンの患者数割合 HAQ値の推移 エネルギー値の推移 • クラスタ数は、エルボー法とシルエット解析に基づき“３”と設定した

20 クラスタ間の特徴比較 • 非寛解クラスタでは、他と比較して悪い 傾向があった • 寛解クラスタと不安定クラスタの比較 – 初診時年齢と罹患期間は、不安定クラス タが悪い傾向があった – 初診時検査値等は、不安定クラスタの方 が良い傾向があった • 特に不安定クラスタにおいて、より早期 発見・早期治療開始の重要性が示唆さ れた

21 Future Work: 実臨床への実装イメージ あなたの今日の病状 骨破壊状態(STAGE)： リウマトイド因子(RF)： 血沈(ESR)： 患者VAS(PtVAS)： 医師VAS(DrVAS)： 圧痛関節数(TJC28)： 膨張関節数(SJC28) ： 【今日の検査値】 【今日のお薬】 MTX： csDMARD： tsDMARD: bｓDMARD： ステロイド： 左を入力すると 右が表示される 悪化クラスタ 寛解クラスタ 今日のあなたのスコア 今日のあなたの状態変動性スコア（エネルギー） 状態番号：24 エネルギー： 1.35 状態番号：24 エネルギー： 1.35 変動性高！ 寛解可能性あり！ 治療をがんばりましょう！ 疾患活動性小：良い状態（－１）

22 結論 • 患者の状態の良・悪に加 え、状態変動性を評価す ることで、治療経過全体に わたる治療計画最適化の 可能性が示唆された • 本研究がリアルワールド データ活用による個別化 医療の発展に寄与するこ とを期待する https://www.asakura.co.jp/detail.php?book_code=12286 ヘルスデータサイエンス学会 第2回学術集会 2023年12月2日（土） @京都大学芝蘭会館 SAVE the DATE ! 「インフォメーション・ダイバーシティ: 豊かな 多元性から生まれる新しい可能性」 ポスター演題募集開始！