Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer https://www.nature.com/articles/s41591-019-0462-y (Published: 03 June 2019) Jakob Nikolas Kather et al. Department of Medicine III, University Hospital RWTH Aachen, Aachen, Germany LPixel Inc. Presents Image Analysis x Machine Learning #4 4th July. 2019 @LPixel Inc. 発表者 Tu-chan

▪ がんの免疫療法はがん治療において最も注目されている分野であるが，すべてのがん患者 に治療（免疫チェックポイント阻害剤）が効くわけではない ▪ 薬がよく効く患者（Super responder）を見つけること，つまりsuper responderの診断に有 用なバイオマーカーを見つけることが，がん研究の最優先課題に挙げられている ▪ マイクロサテライト不安定性（MSI）を示すがんは免疫チェックポイント阻害剤が有効で あるが，高額な追加検査が必要となり，実施機関も限られる ▪ 本研究ではdeep learningを用いて病理組織標本によるがんの形態学から直接MSIを予測でき ることが示され，より多くの患者に免疫療法の機会を提供できることが期待される 論文の要旨

免疫担当細胞に よる監視機構 MSI Highの癌は免疫チェックポイント阻害薬がよく効く 胃癌，大腸癌の10〜15％はMSI High ーCACACACACAー ーGTGTGTGTGTー CとAの繰り返し配列 マイクロサテライトは複製エラーが起こりやすい マイクロサテライト不安定性 Microsatellite instability (MSI) ミスマッチ 修復遺伝子 ーCACACAー ーGTGTGTー ーCACACACACAー ーGTGTGTGTGTー A A A T G A T T C T T G C G T A G G C C T A C C G A A G T A C A C G T G T C がんはゲノムの異常によって起こる 合計30億の塩基対 がん化 mutation MSI Highのがん PD-L1 PD-1 PD-1 普通に検査すると診断料プラス￥21,000 MSI High っぽい MSI High っぽくない MSI Highの癌は形態学的特徴がある

▪ がんの手術 200,000前後 ▪ 病理診断 10,000〜30,000 ▪ 追加染色検査 〜20,000 ▪ PD-L1染色 27,000 ▪ MSI検査 21,000 ▪ スキャナー 数千万（施設負担） ▪ クリニカルシーケンス（自費） 例）網羅的遺伝子検査 700,000 治療，診断にかかる費用 MSI検査込み大腸癌手術（ざっくりと） 保険診療では個人負担はこの3割 高額療養費適応時は月90,000くらい デジタル診断環境構築にかかる費用 シカゴ大学におけるMSI検査費用とワークフロー

– Supplementary Tables 1-5– TCGA-STAD TCGA-CRC- KR TCGA-CRC- DX TCGA-UCEC DACHS KCCH Material FFPE snap frozen FFPE FFPE FFPE FFPE Staining HE HE HE HE HE HE N patients 315 387 360 327 378 185 Median age [years] 67 67 67 63 68 65 % UICC stage 1 13% 17% 17% 69% 20% 0% % UICC stage 2 31% 37% 37% 6 % 33% 39% % UICC stage 3 44% 29% 30% 19% 33% 55% % UICC stage 4 10% 12% 13% 4% 14% 6% Supplementary Table 1: Clinico-pathological variables of all patient cohorts. STAD = stomach adenocarcinoma, CRC = colorectal cancer, KR = snap-frozen slides, DX = diagnostic slides with FFPE processing, FFPE = formalin-fixed and paraffin-embedded, HE = hematoxylin and eosin, UICC = Union internationale contre le cancer, UCEC = uterine corpus endometrial carcinoma, KCCH = Yokohama gastric cancer cohort, DACHS = German colorectal cancer cohort, MSI = microsatellite instable, NA = not applicable. スタディコホート 胃癌 大腸癌 子宮体癌 胃癌 大腸癌 4mm 癌の領域を自動で分類

4mm 癌の領域の分類 VGG19, accuracy rate 98.7% JN Kather, PLoS Med. 2019 色の標準化，ラベル付け MSIを予測 切り出し 256um (512px) がん領域を自動で同定 MSIの予測 25 epochs learning rate; 1x10e-6, 1x10e-5 (outlined) 再訓練後，AUC >0.99

大腸癌のMSI予測精度 患者レベルAUC 0.84 2.5mm 小さなbiopsy検体でも十分判定可能 Heterogeneityにも対応

まとめ ▪ シンプルなdeep learningの手法を用いた研究だがインパクトの高い論文 1）免疫チェックポイント阻害剤の適応となるがんをターゲットにしている 2）優れた研究デザイン（多施設共同研究，多人種，多臓器） 3）現行の検査法より低コスト，短時間で実施可能 4）免疫チェックポイント阻害剤適応の新たなバイオマーカーとなり得る 5）研究データ・コードの公開 6）上記を世界中の他の誰よりも先に報告した研究 ▪ より多くのデータセットを用いることで，MSIがんをより正確に診断する有効なツールと なり，免疫療法の恩恵を受ける患者を広く探索することができるだろう