В Л А ДИМИР ФОКИН БАЗОВАЯ ИММУНОЛОГИЯ ЧАСТЬ II

ЧАСТЬ II РАСПОЗНАВАНИЕ МИКРОБОВ И РЕАКЦИЯ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

3 СОДЕРЖАНИЕ  АНТИВИРУСНОЕ СОСТОЯНИЕ;  РАСПОЗНАНИЕ ПАТОГЕНОВ ВРОЖДЕННЫМ ИММУНИТЕТОМ;  ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ;  КОМПЛИМЕНТЫ;  АГГЛУТИНИНЫ;

ANTIVIRAL STATE

5 Антивирусное состояние Плазмацитоидные дендритные клетки Вирусы Эпителиальный барьер INF I type Вирусы пересекают барьеры иммунной системы; Вирус связывается рецептором дендритных клеток; Дендритные клетки и сами эпителиальные клетки секретируют интерфероны первого типа (INF I type); Интерфероны первого типа вводят клетки в противовирусное состояние;

6 В антивирусном состоянии NK cell degranulation Apoptosis Клетки становятся более подверженными апоптозу Выделяются белки, мешающие вирусу размножаться Выделяются ферменты, расщепляющие ДНК/РНК вирусов Type I interferons: diversity of sources, production pathways and effects on immune responses

7 ВЫВОДЫ При проникновении в ткани через барьерные клетки, вирусы связываются с рецепторами дендритных клеток; Дендритные клетки (и сами барьерные клетки) секретируют интерфероны 1 типа, которые вводят барьерные клетки в противовирусное; В противовирусном состоянии: • Клетки более подвержены апоптозу; • Клетки секретируют белки, мешаются вирусам реплицироваться; • Выделяются ферменты, расщепляющие вирусные РНК/ДНК. Барьерные клетки секретируют INF type I, вводя соседей в противовирусное состояние INF I type

Вопрос: Оправдано ли применение индукторов интерферона?

PATHOGEN ACCOSSIATED MOLECULAR PATTERNS (PAMPs)

10 Бактериальные паттерны патогенности Грам-негативные бактерии: • Липополисахариды (LPS); • Флагеллигны Грам-пололожительные бактерии: • Флагеллины; • Пептидо-гликаны; • Тейхоивые кислоты

11 Бактериальные паттерны патогенности флагеллины

12 Вирусные паттерны патогенности Вирусные паттерны патогенности: • dsDNA; • dsRNA; • ssRNA

13 Паттерны патогенности PAMPs Viral dsRNA ssRNA dsDNA Gram Negative Flagellin LPS Gram Positive Flagellin Theichoic acids Peptido- glicans

Вопросы: 1) Является ли бактериальная ДНК паттерном патогенности? 2) Какие компоненты fungi и паразитов могут опознаны как паттерны патогенности?

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ

16 Pathogen recognition receptors (PRRs) Толл-подобные рецепторы Toll-like Receptors – ключевые рецепторы распознания патогенов врожденного иммунитета Бактериальные (в основном на поверхности клетки); Вирусные (внутри клетки);

17 Активация TLRs бактериями Димеризация и активация TLRs; Нисходящий клеточный сигнал; Подавление ингибитора транскрипторного фактора Nf-Kb (iKb, iNk-Kb) Миграция Nk-Kb в ядро; Клеточная адаптация, в том числе секреция TNFα и IL-1β

18 Внутриклеточные сигналы Бактерии В основном экзогенные TLRs Подавление i-Nf-Kb Высвобождение Nf-Kb Миграция ТФ Nf- Kb в ядро Клеточная адаптация (TNFα, IL-1β) Вирусы Внутриклеточные TLRs Фосфорилирование ТФ Миграция ТФ в ядро Клеточная адаптация (секреция интерферонов 1 типа) Активация Подавление

АГГЛУТИНИНЫ И КОМПЛПИМЕНТЫ

20 Агглутинины и комплпименты Белки врожденной иммунной системы, находящиеся в плазме и экстраклеточной жидкости Mannose binding lectin – связывается с сахарами бактерий • Обволакивают (опсонизируют) антигены; • Фиксируют комплименты (C1q частью) Функции комплиментов: - опсонизация; - воспаление; - лизис (разрушение клеточной стены)

21 Функции комплиментов Лизис «Пробоина» в клеточной стене, что приводит к гибели бактерии Опсонизация Обволакивание комплементами патогенов делает последние более заметными для иммунных клеток Воспаление Рекрутинг иммунных клеток, усиление фагоцитоза и так далее

22 Каскад распада комплиментов C3 C3b активация C5 C5b активация C9 и мембрано- атакующего комплекса C5a воспаление C3a воспаление При активации некоторые комплименты распадаются (cleavage) за части

23 Каскад распада комплиментов C3a воспаление C3b Активация C5 конвертазы, распад комплимента C5 C5a воспаление C5b Активация С9 и других комплиментарных белков Формирование Membrane attack complex, лизис бактерий

24 Пути активации комплимента • Классический (антителом); • Лектином; • Альтернативный (спонтанный, при контакте с бактериями)

25 ВЫВОДЫ Функции комплиментов: • Опсонизации; • Лизис; • Воспаление Пути активации комплиментов: • Классический (антителом); • Лектиновый; • Альтернативный (спонтанный)

26 1. Раскройте суть ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMPs) и приведите примеры бактериальных и вирусных PAMPs; 2. Объясните, что такое рецепторы распознания паттернов (pattern recognition receptors); 3. Сравните функцию поверхностных и эндосомных толл-подобных рецепторов; 4. Опишите антивирусное состояние и его основные компоненты; 5. Сравните ответ врожденного иммунитета на бактериальные и вирусные патогены; 6. Вспомните тип клеток, в большей степени отвечающих за производство интерферонов I типа; 7. Опишите основные функции комплиментов и способы их активации Вопросы по итогам урока

НЕМНОГО ПРИМЕРОВ И ПИЩИ ДЛЯ РАЗМЫШЛЕНИЙ

28 Комплименты и шизофрения В 2014 году с помощью GWAS исследований открыли, что у шизофреников гиперактивны гены, кодирующие C4 комплиментарные белки. Эти белки участвуют в уничтожении синапсов микроглиальными клетками нервной системы. Синаптический прунинг, обрезка синапсов, - необходимый элемент обучения нервной системы. Schizophrenia genetics complements its mechanistic understanding

29 Лектины и бобовые Лектины связывают сахара (маннозу) на поверхности бактерий, чем помогает усилить антибактериальный иммунитет. Но в аутоиммунных заболеваниях обычно рекомендуют исключать источники лектина: бобовые, пасленовые, пшеницу, молоко и так далее. В тоже вроде те же бобовые – крайне богатый нутриентами источник пищи. Культуры, которые их традиционно употребляют, научились их правильно обрабатывать: долгое замачивание и долгая термообработка.

30 Думайте как врач! На фото кишечная палочка (e. coli). Теперь вы можете не только описать какие ее компоненты опознаются врожденным иммунитетом. Или какую роль играют лектины и комплименты в борьбе с этой бактерией. Кишечная палочка – нередкая причина воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Кишечная палочка не является частью нормофлоры мочеполовой системы. Вопросы: - как она туда попадает? - какие life style рекомендации вы можете в связи с этим дать пациенту?

31 Серотонин и терапия интерферонами До изобретения лекарств, действующих на ДНК вируса гепатита C, его пытались лечить большими дозами интерферона. Интерферон-альфа (I-го типа, о котором мы ранее говорили) приводит к катаболизму триптофана. И вместо серотонина и мелатонина мы получаем много нейротоксичного кинуренина. С возможной последующей депрессией и другими расстройствами настроения и поведения. Если в анализе амино-кислот у нас низкий триптофан, то мы можем подойти к вопросу с помощью биохимии и генетики – искать мутации и думать как воздействовать на нужные реакции. А можем подойти с помощью иммунологии – искать вирус с «дефицитами» иммунной системы (в том числе генетическими (VDR, дефекты цикла метиловых групп итд). Type I Interferon-Mediated Skewing of the Serotonin Synthesis Is Associated with Severe Disease in Systemic Lupus Erythematosus

32 Кинуренин и трансплантация почек Статья о том, что у тех, кто не выжил после пересадки почек, в моче было повышено количество триптофана, кинуренин, метаболитов и ферментов этого пути. Авторы не уточняют причину. Учитывая предыдущий слайд, можем предположить вирусный или аутоиммунный компонент. То есть вирус или реакция иммунной системы на чужую ткань (почему это случается разберем сильно позже). Получаем реакцию The tryptophan/kynurenine pathway, systemic inflammation, and long-term outcome after kidney transplantation

33 Повышение серотонина негативной регуляцией Негативная регуляция в биохимии – подавление метаболитами изначальной реакции. Например, глюкоза является продуктом глюконеогенеза. Когда ее будет синтезировано достаточно, это за счет инсулина подавит глюконеогенез. Приведет ли терапия NAD+ (прекурсорами или внутривенными инъекциями) негативной регуляции синтеза кинуренина из триптофана? То есть повысит ли NAD+ серотонин и мелатонин? Лично для меня это еще один повод серьезно задуматься об использовании NAD+. The kynurenine pathway and the brain: challenges, controversies and promises

СПАСИБО