$30 off During Our Annual Pro Sale. View Details »

VFP #012. Базовая иммунология 2

VladimirFo
February 16, 2019
9.1k

VFP #012. Базовая иммунология 2

Презентация к одноименному подкасту с сайта vladimirfo.com

VladimirFo

February 16, 2019
Tweet

Transcript

  1. В Л А ДИМИР ФОКИН
    БАЗОВАЯ
    ИММУНОЛОГИЯ
    ЧАСТЬ II

    View Slide

  2. ЧАСТЬ II
    РАСПОЗНАВАНИЕ
    МИКРОБОВ И РЕАКЦИЯ
    ВРОЖДЕННОГО
    ИММУНИТЕТА

    View Slide

  3. 3
    СОДЕРЖАНИЕ
     АНТИВИРУСНОЕ СОСТОЯНИЕ;
     РАСПОЗНАНИЕ ПАТОГЕНОВ
    ВРОЖДЕННЫМ ИММУНИТЕТОМ;
     ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ;
     КОМПЛИМЕНТЫ;
     АГГЛУТИНИНЫ;

    View Slide

  4. ANTIVIRAL STATE

    View Slide

  5. 5
    Антивирусное
    состояние
    Плазмацитоидные
    дендритные клетки
    Вирусы
    Эпителиальный
    барьер
    INF I type
    Вирусы пересекают барьеры
    иммунной системы;
    Вирус связывается рецептором
    дендритных клеток;
    Дендритные клетки и сами
    эпителиальные клетки секретируют
    интерфероны первого типа (INF I
    type);
    Интерфероны первого типа вводят
    клетки в противовирусное
    состояние;

    View Slide

  6. 6
    В антивирусном состоянии
    NK cell
    degranulation
    Apoptosis
    Клетки становятся
    более подверженными
    апоптозу
    Выделяются белки,
    мешающие вирусу
    размножаться
    Выделяются
    ферменты,
    расщепляющие
    ДНК/РНК вирусов
    Type I interferons: diversity of sources, production pathways and effects on immune responses

    View Slide

  7. 7
    ВЫВОДЫ
    При проникновении в ткани через барьерные клетки, вирусы
    связываются с рецепторами дендритных клеток;
    Дендритные клетки (и сами барьерные клетки) секретируют
    интерфероны 1 типа, которые вводят барьерные клетки в
    противовирусное;
    В противовирусном состоянии:
    • Клетки более подвержены апоптозу;
    • Клетки секретируют белки, мешаются вирусам реплицироваться;
    • Выделяются ферменты, расщепляющие вирусные РНК/ДНК.
    Барьерные клетки
    секретируют INF type I,
    вводя соседей в
    противовирусное
    состояние
    INF I type

    View Slide

  8. Вопрос:
    Оправдано ли применение
    индукторов интерферона?

    View Slide

  9. PATHOGEN ACCOSSIATED
    MOLECULAR PATTERNS
    (PAMPs)

    View Slide

  10. 10
    Бактериальные
    паттерны
    патогенности
    Грам-негативные бактерии:
    • Липополисахариды (LPS);
    • Флагеллигны
    Грам-пололожительные бактерии:
    • Флагеллины;
    • Пептидо-гликаны;
    • Тейхоивые кислоты

    View Slide

  11. 11
    Бактериальные паттерны
    патогенности
    флагеллины

    View Slide

  12. 12
    Вирусные
    паттерны
    патогенности
    Вирусные паттерны патогенности:
    • dsDNA;
    • dsRNA;
    • ssRNA

    View Slide

  13. 13
    Паттерны патогенности
    PAMPs
    Viral
    dsRNA ssRNA dsDNA
    Gram
    Negative
    Flagellin LPS
    Gram
    Positive
    Flagellin
    Theichoic
    acids
    Peptido-
    glicans

    View Slide

  14. Вопросы:
    1) Является ли бактериальная ДНК
    паттерном патогенности?
    2) Какие компоненты fungi и
    паразитов могут опознаны как
    паттерны патогенности?

    View Slide

  15. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ
    СИГНАЛЫ

    View Slide

  16. 16
    Pathogen
    recognition
    receptors (PRRs)
    Толл-подобные рецепторы
    Toll-like Receptors – ключевые
    рецепторы распознания патогенов
    врожденного иммунитета
    Бактериальные (в основном на
    поверхности клетки);
    Вирусные (внутри клетки);

    View Slide

  17. 17
    Активация
    TLRs
    бактериями
    Димеризация и активация TLRs;
    Нисходящий клеточный сигнал;
    Подавление ингибитора
    транскрипторного фактора Nf-Kb
    (iKb, iNk-Kb)
    Миграция Nk-Kb в ядро;
    Клеточная адаптация, в том числе
    секреция TNFα и IL-1β

    View Slide

  18. 18
    Внутриклеточные сигналы
    Бактерии
    В основном
    экзогенные
    TLRs
    Подавление
    i-Nf-Kb
    Высвобождение
    Nf-Kb
    Миграция ТФ Nf-
    Kb в ядро
    Клеточная
    адаптация
    (TNFα, IL-1β)
    Вирусы
    Внутриклеточные
    TLRs
    Фосфорилирование
    ТФ
    Миграция ТФ в ядро
    Клеточная адаптация
    (секреция
    интерферонов 1
    типа)
    Активация Подавление

    View Slide

  19. АГГЛУТИНИНЫ И
    КОМПЛПИМЕНТЫ

    View Slide

  20. 20
    Агглутинины и
    комплпименты
    Белки врожденной иммунной системы, находящиеся в плазме и экстраклеточной жидкости
    Mannose binding lectin –
    связывается с сахарами бактерий
    • Обволакивают (опсонизируют)
    антигены;
    • Фиксируют комплименты (C1q
    частью)
    Функции комплиментов:
    - опсонизация;
    - воспаление;
    - лизис (разрушение клеточной
    стены)

    View Slide

  21. 21
    Функции комплиментов
    Лизис
    «Пробоина» в клеточной
    стене, что приводит к
    гибели бактерии
    Опсонизация
    Обволакивание комплементами
    патогенов делает последние более
    заметными для иммунных клеток
    Воспаление
    Рекрутинг иммунных
    клеток, усиление
    фагоцитоза и так далее

    View Slide

  22. 22
    Каскад распада
    комплиментов
    C3
    C3b
    активация C5
    C5b
    активация C9 и
    мембрано-
    атакующего
    комплекса
    C5a
    воспаление
    C3a
    воспаление
    При активации некоторые комплименты распадаются (cleavage) за части

    View Slide

  23. 23
    Каскад распада
    комплиментов
    C3a
    воспаление
    C3b
    Активация C5 конвертазы, распад
    комплимента C5
    C5a
    воспаление
    C5b
    Активация С9 и других
    комплиментарных белков
    Формирование Membrane attack
    complex, лизис бактерий

    View Slide

  24. 24
    Пути
    активации
    комплимента
    • Классический (антителом);
    • Лектином;
    • Альтернативный (спонтанный,
    при контакте с бактериями)

    View Slide

  25. 25
    ВЫВОДЫ
    Функции комплиментов:
    • Опсонизации;
    • Лизис;
    • Воспаление
    Пути активации комплиментов:
    • Классический (антителом);
    • Лектиновый;
    • Альтернативный (спонтанный)

    View Slide

  26. 26
    1. Раскройте суть ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMPs)
    и приведите примеры бактериальных и вирусных PAMPs;
    2. Объясните, что такое рецепторы распознания паттернов (pattern recognition
    receptors);
    3. Сравните функцию поверхностных и эндосомных толл-подобных рецепторов;
    4. Опишите антивирусное состояние и его основные компоненты;
    5. Сравните ответ врожденного иммунитета на бактериальные и вирусные патогены;
    6. Вспомните тип клеток, в большей степени отвечающих за производство
    интерферонов I типа;
    7. Опишите основные функции комплиментов и способы их активации
    Вопросы по итогам урока

    View Slide

  27. НЕМНОГО ПРИМЕРОВ И
    ПИЩИ ДЛЯ РАЗМЫШЛЕНИЙ

    View Slide

  28. 28
    Комплименты
    и шизофрения
    В 2014 году с помощью GWAS
    исследований открыли, что у
    шизофреников гиперактивны гены,
    кодирующие C4 комплиментарные
    белки.
    Эти белки участвуют в уничтожении
    синапсов микроглиальными клетками
    нервной системы.
    Синаптический прунинг, обрезка
    синапсов, - необходимый элемент
    обучения нервной системы.
    Schizophrenia genetics complements
    its mechanistic understanding

    View Slide

  29. 29
    Лектины и
    бобовые Лектины связывают сахара (маннозу)
    на поверхности бактерий, чем помогает
    усилить антибактериальный
    иммунитет.
    Но в аутоиммунных заболеваниях
    обычно рекомендуют исключать
    источники лектина: бобовые,
    пасленовые, пшеницу, молоко и так
    далее.
    В тоже вроде те же бобовые – крайне
    богатый нутриентами источник пищи.
    Культуры, которые их традиционно
    употребляют, научились их правильно
    обрабатывать: долгое замачивание и
    долгая термообработка.

    View Slide

  30. 30
    Думайте как
    врач! На фото кишечная палочка (e. coli).
    Теперь вы можете не только описать
    какие ее компоненты опознаются
    врожденным иммунитетом.
    Или какую роль играют лектины и
    комплименты в борьбе с этой
    бактерией.
    Кишечная палочка – нередкая причина
    воспалительных заболеваний
    мочеполовой системы.
    Кишечная палочка не является частью
    нормофлоры мочеполовой системы.
    Вопросы:
    - как она туда попадает?
    - какие life style рекомендации вы
    можете в связи с этим дать пациенту?

    View Slide

  31. 31
    Серотонин и
    терапия
    интерферонами
    До изобретения лекарств, действующих
    на ДНК вируса гепатита C, его пытались
    лечить большими дозами интерферона.
    Интерферон-альфа (I-го типа, о котором
    мы ранее говорили) приводит к
    катаболизму триптофана.
    И вместо серотонина и мелатонина мы
    получаем много нейротоксичного
    кинуренина.
    С возможной последующей депрессией
    и другими расстройствами настроения
    и поведения.
    Если в анализе амино-кислот у нас
    низкий триптофан, то мы можем
    подойти к вопросу с помощью
    биохимии и генетики – искать мутации и
    думать как воздействовать на нужные
    реакции.
    А можем подойти с помощью
    иммунологии – искать вирус с
    «дефицитами» иммунной системы (в
    том числе генетическими (VDR,
    дефекты цикла метиловых групп итд).
    Type I Interferon-Mediated Skewing of the Serotonin Synthesis Is
    Associated with Severe Disease in Systemic Lupus
    Erythematosus

    View Slide

  32. 32
    Кинуренин и
    трансплантация
    почек Статья о том, что у тех, кто не выжил
    после пересадки почек, в моче было
    повышено количество триптофана,
    кинуренин, метаболитов и ферментов
    этого пути. Авторы не уточняют
    причину.
    Учитывая предыдущий слайд, можем
    предположить вирусный или
    аутоиммунный компонент.
    То есть вирус или реакция иммунной
    системы на чужую ткань (почему это
    случается разберем сильно позже).
    Получаем реакцию
    The tryptophan/kynurenine pathway, systemic inflammation, and
    long-term outcome after kidney transplantation

    View Slide

  33. 33
    Повышение
    серотонина
    негативной
    регуляцией
    Негативная регуляция в биохимии –
    подавление метаболитами изначальной
    реакции.
    Например, глюкоза является продуктом
    глюконеогенеза. Когда ее будет
    синтезировано достаточно, это за счет
    инсулина подавит глюконеогенез.
    Приведет ли терапия NAD+
    (прекурсорами или внутривенными
    инъекциями) негативной регуляции
    синтеза кинуренина из триптофана?
    То есть повысит ли NAD+ серотонин и
    мелатонин?
    Лично для меня это еще один повод
    серьезно задуматься об использовании
    NAD+.
    The kynurenine pathway and the brain: challenges, controversies
    and promises

    View Slide

  34. СПАСИБО

    View Slide