Biosimilari: un dibattito aperto - Corrado Blandizzi

Dai farmaci tradizionali ai farmaci biotecnologici e biosimilari. Definizioni e aspetti critici.
Ne parla: Corrado Blandizzi - Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa

Transcript

1. DAI  FARMACI  TRADIZIONALI  AI  FARMACI   BIOTECNOLOGICI  E  BIOSIMILARI   DEFINIZIONI  E  ASPETTI  CRITICI   Corrado Blandizzi Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa
2. •  Quali  sono  i  farmaci  che  la  Chimica  non  è  in  grado  di  sinteEzzare?     •  Proteine,  zuccheri  complessi  (polisaccaridi),  etc.:    -­‐  Ormoni    -­‐  FaOori  di  regolazione  immunitaria    -­‐  FaOori  della  coagulazione    -­‐  Vaccini    -­‐  Eparine    -­‐  AnEcorpi  monoclonali   FARMACI  ‘BIOLOGICI’   DALLA  SINTESI  ‘CHIMICA’  ALLA  SINTESI  ‘BIOLOGICA’  
3. •  SoOo-­‐gruppo   di   farmaci   biologici   oOenuE   tramite   processi   di   estrazione   e   purificazione   da   sistemi   cellulari   soOoposE   a   processi   di   ingegneria   geneEca   (introduzione   in   un   sistema   cellulare   di   DNA   che   codifica   per   una   proteina   di   interesse   terapeuEco)   o   modificazioni  arEficiali  (es.:  fusione  cellulare)   FARMACI  BIOTECNOLOGICI  
4. INSULINA ORMONE DELLA CRESCITA ERITROPOIETINA FARMACI  BIOTECNOLOGICI  DI  ‘PRIMA  GENERAZIONE’   MODERATA  COMPLESSITÀ  MOLECOLARE   Corrado Blandizzi
5. FARMACI  BIOTECNOLOGICI  DI  ‘PRIMA  GENERAZIONE’   MODERATA  COMPLESSITÀ  FARMACOLOGICA   Meccanismo dell’azione ipoglicemizzante dell’insulina GLUCOSIO INSULINA TRASPORTATORE DEL GLUCOSIO RECETTORE DELL’INSULINA Bevan P, J Cell Sci 114, 1429, 2001
6.   FARMACI  BIOTECNOLOGICI  DI  ‘SECONDA  GENERAZIONE’   ELEVATA  COMPLESSITÀ  MOLECOLARE     ANTICORPI MONOCLONALI INFLIXIMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB Proteina di fusione (TNF-R2+Fc-IgG) ETANERCEPT Frammento Fab di IgG coniugato a PEG CERTOLIZUMAB PEGOL
7. DOMINI VH -VL riconoscimento antigene DOMINI CH -CL altre funzioni biologiche CH 1, CH 2, CH 3 citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC) CH 2, CH 3 citotossicità complemento-dipendente (CDC) REGIONE Fc Interagisce con recettori specifici: - Fc –Rn - FcƔ-R (tipo: I, II, III) 2 regioni Fab, 1 regione Fc Woof J & Burton D, Nature Rev Immunol 4, 89, 2004 ANTICORPI  MONOCLONALI   ELEVATA  COMPLESSITÀ  FARMACOLOGICA  
8. ANTICORPI  MONOCLONALI   EFFETTI  FARMACOLOGICI   §  Legame con il bersaglio molecolare (es.: TNF) §  Tossicità cellulare anticorpo-dipendente §  Tossicità cellulare complemento-dipendente §  Attivazione dei recettori Fc-Rn: legame con il rivestimento endoteliale dei vasi ematici §  Attivazione dei recettori Fc-γR §  Fagocitosi cellulare §  Modulazione della produzione di mediatori infiammatori §  Modulazione della produzione di anticorpi Woof J & Burton D, Nature Rev Immunol 4, 89, 2004
9. DEFINIZIONE: Farmaco biotecnologico approvato con procedura europea (European Medicines Agency) in base a un PROCESSO DI CONFRONTO (comparability exercise) con il farmaco originale (l’obiettivo non è stabilire che le due molecole hanno struttura molecolare identica, ma che si comportano in maniera SIMILE dal punto di vista BIOLOGICO, FARMACOLOGICO e TERAPEUTICO) I farmaci biosimilari possono essere immessi in commercio dopo la scadenza del brevetto che protegge il farmaco biotecnologico di marca, rispetto al quale devono soddisfare criteri pre-definiti di ‘biosimilarità’ UNA  NUOVA  GENERAZIONE  DI  FARMACI  BIOTECNOLOGICI   I  FARMACI  ‘BIOSIMILARI’  
10. FARMACI  BIOSIMILARI  DI  ‘PRIMA  GENERAZIONE’   APPROVATI  DALL’EMA     FARMACO EFFETTO  FARMACOLOGICO Insulina Controllo  glicemia,  azione  anabolizzante Somatotropina Ormone  della  crescita EritropoieEna SEmolazione  della  produzione  dei  globuli  rossi   nel  midollo  osseo Interferone-­‐alfa Modulazione  del  sistema  immunitario Interferone-­‐beta-­‐1a Modulazione  del  sistema  immunitario FilgrasEm SEmolazione  della  produzione  di  globuli  bianchi   nel  midollo  osseo
11. PRODUCT PATENT EXPIRATION Rituximab 2013 Infliximab 2013 Trastuzumab 2014 Cetuximab 2014 Etanercept 2015 Adalimumab 2018 Bevacizumab 2019 Tsiftsoglou AS et al., BioDrugs 27, 203, 2013 SCADENZE  DEI  BREVETTI  DEI  FARMACI  BIOTECNOLOGICI  DI  MARCA  A   BASE  DI  ANTICORPI  MONOCLONALI  O  PROTEINE  DI  FUSIONE  
12. Insulina (5,808) Aspirina (180) Eritropoetina (30,400) Anticorpo monoclonale (>150,000) Revers L & Furczon E, Can Pharm J 143, 134, 2010 …  MA  I  FARMACI  BIOTECNOLOGICI  HANNO  GRADI  DIVERSI  DI   COMPLESSITÀ  MOLECOLARE  E  FARMACOLOGICA  NON  FACILI  DA   RIPRODURRE  IN  UN  FARMACO  BIOSIMILARE