Modelle zur Simulation der Diffusion durch die Haut

English: Talk about different kinds of mathematical models of the diffusion of particles through the human skin. This is basically a comprehention of a review paper by Mitragotri et al.
The slides are in German.

German: Präsentation über verschiedene mathematische Modelle der Diffusion von Teilchen durch die menschliche Haut. Im Prinzip ist es eine Zusammenfassung eines Review-Papers von Matragotri et al.
Die Folien sind auf Deutsch.

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1. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Modelle zur Simulierung der Diffusion durch die Haut Review eines Papers von Mitragotri et al. von Torbj¨ orn Klatt Frankfurt a.M., 10. Juli 2012 Im Seminar: Transport und Diffusion im Biogewebe 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
2. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Am Anfang stehen Fragen . . . Wie funktionieren Salben? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
3. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Am Anfang stehen Fragen . . . Wie funktionieren Salben? Wie genau ist das Aufquellen der Fingerkuppen unter Wasser zu erkl¨ aren? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
4. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Am Anfang stehen Fragen . . . Wie funktionieren Salben? Wie genau ist das Aufquellen der Fingerkuppen unter Wasser zu erkl¨ aren? Wie sch¨ utzt die Haut den K¨ orper vor Schadstoffen? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
5. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Am Anfang stehen Fragen . . . Wie funktionieren Salben? Wie genau ist das Aufquellen der Fingerkuppen unter Wasser zu erkl¨ aren? Wie sch¨ utzt die Haut den K¨ orper vor Schadstoffen? Wie lassen sich Medikamente schonend transdermal verabreichern? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
6. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Am Anfang stehen Fragen . . . Wie funktionieren Salben? Wie genau ist das Aufquellen der Fingerkuppen unter Wasser zu erkl¨ aren? Wie sch¨ utzt die Haut den K¨ orper vor Schadstoffen? Wie lassen sich Medikamente schonend transdermal verabreichern? . . . 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
7. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen ¨ Uber die Haut mehr-schichter Aufbau Epidermis, Oberhaut Stratum Corneum, Hornschicht (SC) . . . Dermis, Lederhaut Subcutis, Unterhaut nicht gleichm¨ aßig, da mit Poren und Haarwurzeln ¨ uberzogen 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
8. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Die Grundlagen Wissen und Ausnutzung der Hauteigenschaften bereits in der fr¨ uhen Antike 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
9. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Die Grundlagen Wissen und Ausnutzung der Hauteigenschaften bereits in der fr¨ uhen Antike gr¨ oßte Entwicklungen und Fortschritte in den letzten 70 Jahren 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
10. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Die Grundlagen Wissen und Ausnutzung der Hauteigenschaften bereits in der fr¨ uhen Antike gr¨ oßte Entwicklungen und Fortschritte in den letzten 70 Jahren in den 60ern formulierte Higuchi erste mathematische Modelle auf Basis von Ficks erstem Gesetz J = −D ∂c ∂x (1) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
11. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Einfachste Modelle Am Anfang steht immer ein einfaches Modell, so auch hier. Annahmen: SC ist homogen (mikro- und makroskopisch) SC ist ¨ uberall gleich dick Eigenschaften der SC sind zeit- und ortsunabh¨ angig 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
12. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Fluss gel¨ oster Teilchen durch die Haut Unter Annahme, dass die Haut eine quasi-homogene Membran ist, l¨ asst sich der Fluss gel¨ oster Teilchen durch die Haut im Flussgleichgewicht schreiben als Jss = Cs Cv D∆Cv h (2) mit Konzentration der L¨ osung (Cs), Konzentration in den Hautzellen (Cv ), dem Diffusionskoeffizenten des SC mit Dicke h und dem Konzentrationsgradienten (∆Cv ) durch die Haut. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
13. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Wie durchl¨ assig ist denn die Haut? Das Stratum Corneum ist die am wenigsten durchl¨ assige Schicht und der limitierende Faktor. Die Flussgeschwindigkeit Jss h¨ angt von der Art der gel¨ osten Teilchen sowie dem Konzentrationsverh¨ altnis zwischen L¨ osung und Hautzellen (K = Cs Cv ) ab. Daraus l¨ asst sich ein Durchl¨ assigkeitskoeffizient berechnen: κp = KD h (3) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
14. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Bessere Modelle f¨ ur κp (QSPR) In den 90er entwickelten haupts¨ achlich Potts und Guy ausgefeiltere Modelle f¨ ur κp und Jmax log(κp) = log D0 h + log(K) − βV 2.303 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
15. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Bessere Modelle f¨ ur κp (QSPR) In den 90er entwickelten haupts¨ achlich Potts und Guy ausgefeiltere Modelle f¨ ur κp und Jmax log(κp) = log D0 h + log(K) − βV 2.303 Die sogenannten Modelle zur quantitativen Bestimmung des Struktur-Durchl¨ assigkeits-Verh¨ altnisses (QSPR) bilden experimentelle Werte sehr gut ab. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
16. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Bessere Modelle f¨ ur κp (QSPR) In den 90er entwickelten haupts¨ achlich Potts und Guy ausgefeiltere Modelle f¨ ur κp und Jmax log(κp) = log D0 h + log(K) − βV 2.303 Die sogenannten Modelle zur quantitativen Bestimmung des Struktur-Durchl¨ assigkeits-Verh¨ altnisses (QSPR) bilden experimentelle Werte sehr gut ab. Nachteil: Funktionieren nur unter bestimmten vereinfachenden Annahmen und ohne biochemischer Interaktion der Teilchen mit dem SC. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
17. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ziegel-M¨ ortel-Modell SC besteht aus einzelnen Corneozyten, die ¨ uber Lipiddoppelschichten untereinander verbunden sind. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
18. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ziegel-M¨ ortel-Modell SC besteht aus einzelnen Corneozyten, die ¨ uber Lipiddoppelschichten untereinander verbunden sind. Annahme: Diffusion nur durch Lipidschicht, nicht durch Zellen Dann wird die Durchl¨ assigkeit definiert durch: κp = αDlipKlip hlip (4) mit hlip als effektiver L¨ ange des Diffusionswegs. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
19. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Erweiterungen des Ziegel-M¨ ortel-Modells Nachteil des vorherigen Modells: Anteil der Diffusion durch die Corneozyten wurde ignoriert. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
20. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Erweiterungen des Ziegel-M¨ ortel-Modells Nachteil des vorherigen Modells: Anteil der Diffusion durch die Corneozyten wurde ignoriert. Hinzunahme der anteiligen Diffusion erh¨ oht Komplexit¨ at des Modells gewaltig. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
21. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Erweiterungen des Ziegel-M¨ ortel-Modells Nachteil des vorherigen Modells: Anteil der Diffusion durch die Corneozyten wurde ignoriert. Hinzunahme der anteiligen Diffusion erh¨ oht Komplexit¨ at des Modells gewaltig. Als Kompromiss werden die Diffusions- und Durchl¨ assigkeitskoeffizienten sowie die L¨ ange des Diffusionswegs ¨ uber das gesamte SC gemittelt. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
22. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Por¨ ose Diffusionswege f¨ ur hydrophile Teilchen Vorherige Modelle ignorieren den Effekt von Poren und Haarfolikel, die einen nennenswerten Anteil der Hautoberfl¨ ache einnehmen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
23. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Por¨ ose Diffusionswege f¨ ur hydrophile Teilchen Vorherige Modelle ignorieren den Effekt von Poren und Haarfolikel, die einen nennenswerten Anteil der Hautoberfl¨ ache einnehmen. Koeffizienten f¨ ur Por¨ osit¨ at, Tortousit¨ at und Durchmesser der Poren/Folikel sowie der diffundierenden Teilchen k¨ onnen hinzugenommen werden. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
24. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Por¨ ose Diffusionswege f¨ ur hydrophile Teilchen Vorherige Modelle ignorieren den Effekt von Poren und Haarfolikel, die einen nennenswerten Anteil der Hautoberfl¨ ache einnehmen. Koeffizienten f¨ ur Por¨ osit¨ at, Tortousit¨ at und Durchmesser der Poren/Folikel sowie der diffundierenden Teilchen k¨ onnen hinzugenommen werden. Nachteil: Funktioniert fast ausschließlich nur f¨ ur stark hydrophile Teilchen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
25. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Pharmakokinetische Modelle (1) Annahme: K¨ orper und Haut sind voneinander getrennte Reservoirs f¨ ur Wirkstoffe Vorteil: Gew¨ ohnliche DGLen beschreiben Flussraten zwischen verschiedenen Kompartments VSC d [Cskin] dt = k1Cv − k−1 [CSC ] − k2 [CSC ] + k−2 [CVE ] (5) VVE d [CVE ] dt = k2 [CSC ] − k−2 [CVE ] − k3 [CVE ] + k−3Cb (6) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
26. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Pharmakokinetische Modelle (2) Experimentelle Daten werden ohne Ber¨ ucksichtigung wichtiger Hautparameter angeglichen: κp, D, K, h Außerdem werden nicht alle Aspekte des Fick’schen ersten Gesetz abgebildet. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
27. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Wirkstoffe interagieren mit SC Bisherige Modelle ignorieren bekannten Effekt der bio-chemischen Bindung von diffundierenden Teilchen in den SC-Zellen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
28. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Wirkstoffe interagieren mit SC Bisherige Modelle ignorieren bekannten Effekt der bio-chemischen Bindung von diffundierenden Teilchen in den SC-Zellen. Bindung verlangsamt Diffusion und l¨ asst sich als System gekoppelter PDEs beschreiben: ∂Cu ∂t = D ∂2Cu ∂x2 − konCu + koff Cb (7) ∂Cb ∂t = konCu − koff Cb (8) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
29. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen N¨ aher an der Realit¨ at Ausgefeiltere Modelle basierend auf den genannten und beschreiben zus¨ atzlich: 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
30. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen N¨ aher an der Realit¨ at Ausgefeiltere Modelle basierend auf den genannten und beschreiben zus¨ atzlich: Transport und Verstoffwechselung von Wirkstoffen durch/in SC 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
31. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen N¨ aher an der Realit¨ at Ausgefeiltere Modelle basierend auf den genannten und beschreiben zus¨ atzlich: Transport und Verstoffwechselung von Wirkstoffen durch/in SC Gekoppelter Transport mehrerer Stoffe, die einander verst¨ arken/hindern 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
32. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen N¨ aher an der Realit¨ at Ausgefeiltere Modelle basierend auf den genannten und beschreiben zus¨ atzlich: Transport und Verstoffwechselung von Wirkstoffen durch/in SC Gekoppelter Transport mehrerer Stoffe, die einander verst¨ arken/hindern zus¨ atzliche kapillare Kr¨ afte in SC 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
33. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Gr¨ oßte Herausforderung in L¨ osung vorheriger Modelle ist Ermittlung der Hau(p)tparameter: K D h 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
34. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Verteilungskoeffizienten K Diffusion durch SC beinhaltet auch Wechsel zwischen verschiedenen Kompartments (Lipidschicht, Corneozyt, umgebendes Medium etc.) F¨ ur SC zu umgebendem Medium gilt: KSC/V = ΦlipKlip/V + Φcor Kcor/V mit Φ als Volumenanteile von Lipiden und Corneozyten. Letzteres l¨ asst sich weiter in Anteile aus Wasser und Proteinen aufspalten. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
35. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (1) I.d.R. abh¨ angig von Ort, Zeit, Konzentrationen und Diffusionsrichtung ¨ Ublicherweise wird D aus experimentellen Daten gewonnen 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
36. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (1) I.d.R. abh¨ angig von Ort, Zeit, Konzentrationen und Diffusionsrichtung ¨ Ublicherweise wird D aus experimentellen Daten gewonnen Nachteil: Experimentelle Daten sind oft sehr ungenau Derartige D k¨ onnen nur mit den gleichen Stoffen verwendet werden, f¨ ur die sie ermittelt wurden. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
37. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (1) I.d.R. abh¨ angig von Ort, Zeit, Konzentrationen und Diffusionsrichtung ¨ Ublicherweise wird D aus experimentellen Daten gewonnen Nachteil: Experimentelle Daten sind oft sehr ungenau Derartige D k¨ onnen nur mit den gleichen Stoffen verwendet werden, f¨ ur die sie ermittelt wurden. Alternative: Modellbasierte Errechnung von D 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
38. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (2) Potts-Guy-Modell: DSC hSC = D0 hSC e−β ·MW (9) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
39. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (2) Potts-Guy-Modell: DSC hSC = D0 hSC e−β ·MW (9) Wang-Kasting-Nitsche-Modell: Ber¨ ucksichtigung mikroskopischer Partitionierung und durchqueren dieser 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
40. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung des Diffusionskoeffizienten D (2) Potts-Guy-Modell: DSC hSC = D0 hSC e−β ·MW (9) Wang-Kasting-Nitsche-Modell: Ber¨ ucksichtigung mikroskopischer Partitionierung und durchqueren dieser Mitragotri-Modell: Basierend auf mechanischer Statistik und ben¨ otigter Energie eines diffundierenden Teilchens 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
41. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung der Diffusionswegl¨ ange Wegl¨ ange ist Abh¨ angig von Annahme, ob Corneozyten durchl¨ assig sind oder nicht. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
42. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung der Diffusionswegl¨ ange Wegl¨ ange ist Abh¨ angig von Annahme, ob Corneozyten durchl¨ assig sind oder nicht. Bei durchl¨ assigen Corneozyten ist der Weg k¨ urzer und die Kr¨ ummung zu vernachl¨ assigen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
43. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Ermittlung der Diffusionswegl¨ ange Wegl¨ ange ist Abh¨ angig von Annahme, ob Corneozyten durchl¨ assig sind oder nicht. Bei durchl¨ assigen Corneozyten ist der Weg k¨ urzer und die Kr¨ ummung zu vernachl¨ assigen. Bei undurchl¨ assigen Corneozyten ist Weg dramatisch l¨ anger und Tortousit¨ at nimmt entscheidenden Einfluss. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
44. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Wie die Berechnungen durchf¨ uhren? Mit welchen mathematischen Methoden k¨ onnen die beschriebenen Modelle berechnet werden? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
45. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Wie die Berechnungen durchf¨ uhren? Mit welchen mathematischen Methoden k¨ onnen die beschriebenen Modelle berechnet werden? Welche Vor- bzw. Nachteile ergeben sich aus der mathematischen Betrachtung der Modelle? 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
46. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Laplace-Transformation Einfache Modelle k¨ onnen oft mit Laplace-Transformationen ann¨ ahernd analytisch gel¨ ost werden. Wird meist zur Berechnung der Konzentrationen in Abh¨ angigkeit von Ort und Zeit verwendet. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
47. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Laplace-Transformation Einfache Modelle k¨ onnen oft mit Laplace-Transformationen ann¨ ahernd analytisch gel¨ ost werden. Wird meist zur Berechnung der Konzentrationen in Abh¨ angigkeit von Ort und Zeit verwendet. Nachteil: K¨ onnen nur bei konzentrationsunabh¨ angigen Koeffizienten und zeitunabh¨ angigen Diffusionskoeffizienten verwendet werden. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
48. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Finite Differenzen Was FD sind, ben¨ otige ich in diesem Haus hier nicht zu erkl¨ aren. Angewendet auf zeitabh¨ angiges Modell, bei dem der Diffusionskoeffizient D von der Konzentration C und diese wiederum vom Ort abh¨ angen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
49. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Finite Differenzen Was FD sind, ben¨ otige ich in diesem Haus hier nicht zu erkl¨ aren. Angewendet auf zeitabh¨ angiges Modell, bei dem der Diffusionskoeffizient D von der Konzentration C und diese wiederum vom Ort abh¨ angen. Kasting verwendete ein gestaffeltes Gitter zur Diskretisierung. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
50. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Finite Elemente/Volumen 2-Komponenten-Modell mit Fluss durch die Grenzfl¨ ache und unterschiedlichen Diffusionskoeffizienten (Rim) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
51. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Finite Elemente/Volumen 2-Komponenten-Modell mit Fluss durch die Grenzfl¨ ache und unterschiedlichen Diffusionskoeffizienten (Rim) 2-Phasen Ziegel-M¨ ortel-Modell und Wirkstofffluss durch SC (Heisig) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
52. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Finite Elemente/Volumen 2-Komponenten-Modell mit Fluss durch die Grenzfl¨ ache und unterschiedlichen Diffusionskoeffizienten (Rim) 2-Phasen Ziegel-M¨ ortel-Modell und Wirkstofffluss durch SC (Heisig) FE Simulationen legen nahe, ein einfaches Ziegel-M¨ ortel-Modell an Stelle komplexer Geometrien zu verwenden. (Barbero) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
53. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Derzeitige Anwendung und Planungen Heutzutage werden haupts¨ achlich die QSPR-Modelle verwendet. Hauptanwendung ist Berechnung von Aufnahme von Schadstoffen ¨ uber die Haut bei unterschiedlich langer Exposition. Zahlreiche Grenzwerte von Gesundheitsbeh¨ orden sind so berechnet worden (z.B. Zeitbegrenzung f¨ urs Schwimmen in mit Pestiziden belastetem Wasser) 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
54. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Was bleibt zu tun? Wahl des Modells ist sehr stark abh¨ angig von der Fragestellung. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
55. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Was bleibt zu tun? Wahl des Modells ist sehr stark abh¨ angig von der Fragestellung. Komplexe Modelle m¨ ogen die Realit¨ at besser widerspiegeln, doch fehlt hierf¨ ur die experimentelle Datengrundlage. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
56. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Was bleibt zu tun? Wahl des Modells ist sehr stark abh¨ angig von der Fragestellung. Komplexe Modelle m¨ ogen die Realit¨ at besser widerspiegeln, doch fehlt hierf¨ ur die experimentelle Datengrundlage. Daher m¨ ussen die Zahl und Art freier Modellparameter an diese Datenlage angepasst werden, um Validierung zu erm¨ oglichen. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
57. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Danke Vielen Dank f¨ ur die Aufmerksamkeit Fragen ? ! 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA
58. Simulation der Diffusion durch die Haut Torbj¨ orn Klatt Motivation Modell¨ ubersicht Einfache Modelle Station¨ ar Zeitabh¨ angig Komplexere Parameter Verteilungskoeffizient Diffusionskoeffizient Wegl¨ ange und -kr¨ ummung L¨ osungsans¨ atze Analytisch Numerisch Ausblick Ende Quellen Quellen Mitragotri et al., Mathematical Models of Skin Permeability: An Overview, Int. J. Pharm., 418(2011)115-29, doi:10.1016/j.ijpharm.2011.02.023. 10.07.2012 Creative Commons 3.0 BY-SA