• Problème des cas isolés • Piège des débuts tardifs (30 à 60 ans) • Evolution lente • Signes associés • Support génétique : pb d'anomalies génétiques retrouvées dans les CMT axonales, les SLA héréditaires, certaines paraparésies spastiques AMYOTROPHIES SPINALES DISTALES
: les plus fréquentes • – autosomique récessif • - liée à l'X • Age de début : naissance -> âge adulte • Localisation initiale du déficit moteur : • - débutant aux mains • - débutant aux membres inférieurs : loge antérieure/loge postérieure
en maladies génétiques où la clinique est utile pour aller vers le gène. • Les formes récessives sont toujours sévères. • Formes tardives pouvant être piégeantes avec SLA, difficulté parfois avec les CMT axonaux dont elles partagent des caractéristiques génétiques et cliniques. • 80 voire 85 % des neuropathies motrices distales ne sont pas caractérisées d’un point de vue génétique
Drugs: potential for PD and Drug-Induced Movement disorders. • Quik and all. International Review of Neurobiology, Volume 124. 2015. • Can Nicotine be used medicinally in PD? • Thiriez and all. Expert Rev. Cli. Pharmacol. 2011 • S.Cantiniaux
• Traitement: restaurer la dopamine manquante • Effets secondaires: stratégies alternatives • Agonistes dopaminergiques, formes LP, IMAO, ICOMT • Stratégies non dopaminergiques • Compenser déficits SEROTONINE, GLUTAMATE… • Système cholinergique: études suggérant un effet symptomatique mais aussi neuroprotecteur
entre MPI et Tabac MOINS DE FUMEURS POPULATION PARK/POPULATION GENERALE • Non liée au taux de mortalité augmenté chez les fumeurs • Effet dose et durée-dépendant • Le facteur protecteur disparait à l’arrêt du tabac • Toutes les formes de tabac • Jumeaux homozygotes: moins de MPI chez les fumeurs • Facilité à arrêter de fumer: symptôme prodromique? Dorn. Public Health Rep. 1959 Grandinetti et al. Am J Epidemiol. 1994 Hernan et al. Ann Neurol. 2001 Ritz et al. Arch Neurol. 2007 Chen et al. Neurology. 2010 Ritz et al. Neurology. 2014
chez le patient parkinsonien • Réduction de 30 à 50% des récepteurs nicotiniques dans le striatum et dans la substantia nigra Court et al. Neurosciences 2000 Rinne et al. Brain Res. 1991 • Etudes in vivo PET, SPECT • Réduction des récepteurs nicotiniques principalement de type α4β2 dans le cortex, le striatum et la substantia nigra Oishi et al. J.Neurol.Sci. 2007 Fujita et al. Ann. Neurol. 2006 Kas et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2009
seule ou en association avec agonistes dopaminergiques D2 • Pas ou peu d’effet sur le score moteur • En association avec la L-dopa • Semble potentialiser l’effet Huang et al. Neuroscience. 2007 • Importance des récepteurs présynaptiques nicotiniques Quick et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Wonnacott. Trends Neurosci. 1999 • Etudes plus récentes (rat, singe) réalisées en aveugle • Pas d’effet significatif sur le score moteur Bordia et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008 Quick et al. Ann Neurol. 2007
MPTP d’environ 60% • Pic de dose et score global • Que ce soit avant l’apparition ou en présence des LID • Pas d’habituation • Effet rémanent à 6 semaines • Effet similaire chez les modèles murins • Quel que soit le mode d’administration
50% pas d’effet, 50% amélioration • Difficile d’interprétation car groupes non homogènes • Stade maladie • Habitudes fumeur/non fumeur • Mode administration Nicotine, la dose et la durée • Méthodologie • Etudes ouvertes: amélioration • Double aveugle: pas d’effet • Donc probablement pas d’effet sur le score moteur
études ont été faites chez l’animal • Essai clinique petit groupe de patients stade modéré • Voie orale pendant 4 mois • Diminution du score global de LID
positifs sur processus d’apprentissage, mémoire et attention dans les modèles animaux • Effet positif de la Varenicline sur la cognition des schizophrènes • Effet positif des agonistes α7 sur la cognition des patients Alzheimer • Effet positif des agonistes β2 sur la cognition des sujets âgés • Effet positif de la nicotine sur la mémoire sémantique des patients parkinsoniens • Varenicline améliorerait l’humeur chez les patients arrêtant de fumer et présentant une dépression persistante
Agonistes non sélectifs et antagonistes des nAchR 40 à 50% de réduction chez l’animal (Varenicline) • Désensibilisation des récepteurs • Implication plus importante des sous-unités α7 et β2 • Cibler des traitements plus efficaces avec moins d’effets secondaires
de nicotine sur la dégénérescence striatale des singes MPTP Quick et al. J. Neurochem. 2006 • Etudes chez l’animal (singe, rat et souris): réduction perte neuronale nigrostriatale Mudo et al. Neuroscience. 2007 • Réduction du stress oxydatif et des dysfonctionnements mitochondriaux Schapira et al. Lancet. 2014 • Inhibition de la formation des agrégats d’α-synucléine Hong et al. Biochim. Biophys. Acta. 2009
• Statut fumeur/non fumeur semble avoir une importance • Bien-être • Susceptibilité génétique • Plus grande affinité des récepteurs Mitsuoka et al. Hiroshima J. Med. Sci. 2002 • La dose potentiellement efficace… Et tolérée • 45 mg/jour? Villafane. J. Neurol. 2007 • La voie d’administration • Inhalation le plus rapide: effet pic • Garder une concentration de base • Durée d’administration
pour couper l'ADN avec deux zones de coupe actives, une pour chaque brin de la double hélice. Cette enzyme peut être utilisée pour modifier facilement et rapidement le génome des cellules animales et végétales. Ce genre d'outil existait depuis les années 70 mais ces outils étaient bien moins efficaces et bien plus coûteux que Cas9.
Repeats ou "courtes répétitions palindromiques regroupées et régulièrement espacées") dans l'immunité adaptative de Streptococcus pyogenes, parmi d'autres bactéries. S. pyogenes utilise l'outil Cas9 pour détecter et défaire l'ADN étranger, tels que l'invasion de l'ADN de bacteriophages ou d'un ADN plasmidique. Cas9 effectue cette détection par déroulement de l'ADN étranger et la vérification de complémentarité avec la région longue d'espacement d'une vingtaine de paires de base de l'ARN guide. Si une séquence d'ADN est apparentée à l'ARN guide, Cas9 découpe l'ADN invasif. En ce sens, l'outil CRISPR/Cas9 a un certain nombre de ressemblances avec le mécanisme de l'interférence parARN chezleseucaryotes[1].
découvrent de curieuses séquences d'ADN répétitives dans le génome de bactéries Escherichia coli[1]. Dans certaines parties de ces séquences, les quatre bases de l'ADN forment des suites identiques dans un sens de lecture ou dans l'autre, comme des palindromes. Ces séquences énigmatiques suscitent toutefois peu d'intérêt. Pour preuve, ce n'est qu'en 2002 qu'on les baptisera officiellement CRISPR (acronyme anglais pour « courtes répétitions en palindrome regroupées et régulièrement espacées »). En 2005, tout de même, des bio- informaticiens découvrent que les morceaux d'ADN intercalés entre ces palindromes sont souvent des séquences d'ADN de virus. En 2007, des chercheurs de l'industriel laitier danois Daniscodécouvrent que lorsque les bactéries qu'ils utilisent pour fabriquer des yaourts et des fromages ont des séquences CRISPR, elles survivent mieux aux infections virales.
transcrite en plus petites molécules intermédiaires, des ARN, qui contiennent la séquence complémentaire de l'ADN viral. Mais plutôt que d'être ensuite traduits en protéines, ces ARN vont se lier à une enzyme découpeuse d'ADN nommée Cas9. Si cette structure rencontre l'ADN correspondant d'un virus dans la cellule, l'ARN s'y apparie et la Cas9 le coupe en deux. Toutefois, le mécanisme permettant l'accès à l'un des deux brins de l'ADN viral n'est pas encore bien élucidé. En attendant, le système constitue un redoutable attelage pour détecter facilement une séquence d'ADN donnée, puis la découper avec précision. Ces caractéristiques en feraient un outil rêvé de génie génétique : on pourrait l'utiliser pour supprimerun gène et ainsidécouvrir sa fonction ; on pourrait aussi éliminerun gène néfaste ou déficient. Il suffirait de fabriquer en laboratoire un « ARN guide » correspondant au gène que l'on souhaite cibler, puis de l'arrimer à une enzyme Cas9. Cette dernière découperait alors le gène. C'est précisément ce qu'Emmanuelle Charpentier réussit à faire in vitro en 2012, en s'alliant avec sa consoeur Jennifer Doudna,del'universitédeBerkeley,auxÉtats-Unis.[2]
que grâce à CRISPR CAS9 on peut modifier in vivo un gène (Mecp2) ou plusieurs (DNMT ) dans le cerveau de souris adultes en ciblant ces gènes par l’intermédiaire d’un Adenovirus(AAV) dans lequel on insère des séquences d’ARN couplées au système CRISPR CAS9 2/ caractériser les effets dans les neurones post mitotiques en utilisant des techniques biochimiques, génétiques, electrophysiologiqueset comportementales
de genede MECP2 (connu pour intervenir dans la génèsedu syndrome de RETT) -fabrication d’un guidage moléculaire pour aller guider les AAV dans le noyau des neurones couplé à GFP qui permettra de voir en fluorescence les neurones effectivement transduits
un knockdown du gène (fig2) -puis directement par injection stéréotaxique dans le gyrus dentatede l’hippocampe (80 % de transduction 4 semaines après injection de l’AAV -puis test comportementaux pour montrer que le silencingde MeCP2 entraine des troubles de la mémoire contextuelle (ce qui avait été observé auparavant chez les souris génétiquement MeCP2 KD) -ensuite étude des effets sur le transcriptomedu silencingdu genefig8: 34 gènes sur 556 étudies modifies dans leur expression
pour transformer un embryon d’éléphant en mammouth en silençant les gènes de l’éléphant surnuméraires. • Processus du silencing par CAS9 prend trois jours pour obtenir un adénovirus avec gène cible incrusté dans CAS9 et utilisable. • Ethique : on peut modifier le génome post mitotique donc intervenir sur des patients graves. Ou s’arrêter ? Sans compter les modifications en agronomie ou la technique est largement utilisée y compris avec les animaux. • Les mutations induites prennent rapidement le dessus sur les wild-type si injecté dans les gamètes. • Répétition probable des injections d’AAV à prévoir selon le type de cellules ciblées.
of the Dizzy Patient • Wuyts and all. Front. Surg., 01 June 2016 • (Article en libre accès) • http://dx.doi.org/10.3389/fsurg.2016.00032 • L.Almoyna • (Bonus de dernière minute, pratique clinique pure)
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