宇宙での筋萎縮と放射線対策

宇宙での筋萎縮と放射線対策～宇宙医学ウェビナーウィーク　2020夏に参加して～産業医科大学1年　牧花帆京都大学3年　沼侑佐、斉藤よしか山形大学5年　植村実咲

航空医学宇宙×ひとを研究する宇宙にいるひとを診る宇宙環境を研究する宇宙での暮らしを改善するウェビナー
ウィーク宇宙放射線の研究自衛隊医学運用骨格筋の研究 Flight surgeon 宇宙デブリの除去 https://www.na sa.gov/sites/de fault/files/2013 09110005hq.jp g https://www.news weekjapan.jp/stori es/technology/202 0/03/post-92682.p hp http://issstream.tksc.jaxa.j p/iss/photo/iss023e01398 5_m.jpg https://withnews.jp/article/f 0190612002qq000000000 000000W06k10101qq0000 19325A 2020/8/24~28 5日間のトピック

目次 §1 骨格筋の研究 • 骨格筋の機能、重要性 • 骨格筋の分類と特性：速筋と遅筋 • 速筋と遅筋の違い：代謝系から •
遅筋のメリット • 遅筋の性質をより具体的に：速筋と遅筋のヒストン修飾(エピゲノム) • 今後の展望 • 考察 • 地上への応用 • 講義からの学び §2 宇宙放射線の研究 • そもそも宇宙放射線とは • 宇宙放射線の人体への影響 • 宇宙放射線対策 • 今回の講義を受けて

§1 骨格筋の研究 Goal：宇宙でも衰えない筋肉を「遅筋」をふやす

https://cutt.ly/6fT2U6f https://cutt.ly/nfT2rq9 https://cutt.ly/6fT2L6r 現在、国際宇宙ステーション長期滞在チームの滞在期間は約半年。宇宙飛行士達は、無重力による筋力の低下を防ぐため毎日2時間の運動を行う。

あの映画で見たように、魔の砂嵐で地球を離れ人類が宇宙空間に居住しなければならない時代が来る… https://cutt.ly/BfW07qa https://cutt.ly/wfW14Ha https://cutt.ly/OfW0K1C https://cutt.ly/TfW2pNk とはいわないまでも https://cutt.ly/TfT9GUR

2030年代以降に計画されている火星探査では滞在期間は長期に及ぶと思われ、将来的には居住も考えられている。なので無重力､低負荷な宇宙環境でも身体機能を低下させないような骨格筋維持の対策が必要。 https://cutt.ly/Ef YmJvh NASAによる今後の宇宙探査のイメージ図

宇宙での筋萎縮・マウスの筋肉量は1週間で約37％減少・ヒトの固有背筋は8日間で約10％減少・特に姿勢維持のための抗重力筋の萎縮が目立つ・筋タンパク質の分解促進が主要因（具体的なメカニズム）細胞への酸化ストレス →Cbl-b遺伝子の発現量増加 →筋萎縮抑制に働くタンパク質がユビキチン化により分解 https://iss.jaxa.jp/med/healthc
are/supporting/after/

§1 骨格筋の研究～新時代の骨格筋を～ Outline： • 骨格筋の機能、重要性 • 骨格筋の分類と特性：速筋と遅筋 • 速筋と遅筋の違い：代謝系から
• 遅筋のメリット • 遅筋の性質をより具体的に：速筋と遅筋のヒストン修飾(エピゲノム) • 今後の展望 • 考察 • 地上への応用 • 講義からの学び https://cutt.ly/xfYnTXT 右図　エピゲノムの一例： DNAを巻くヒストンが集まったり離れたりすることでDNAの巻かれていない部分の長短が変化し、遺伝子の発現のしやすさが変化する

骨格筋の機能、重要性 • 収縮する→運動機能 • 血中から糖を取り込む→耐糖能(これが低いと血管にダメージ等) • 運動に伴うホルモン、マイオカインの分泌(抗がん作用のある物質も) • 神経毒性のある物質などを代謝してくれる

速筋と遅筋：骨格筋の分類と特性 • 収縮特性 • 代謝特性おもに速筋型は解糖系、遅筋型は脂質代謝系を介したATP(エネルギー源)供給 • 補足(後の話で出てきます) 運動強度(酸素消費量)を上げていくと、まず遅筋から、その後に速筋が動員さ
れる。遅筋の細胞はそのエネルギー獲得経路の性質からミトコンドリアが多い。張力持続時間速筋強い短い遅筋弱い長い

解糖系、脂質代謝系(有酸素下) 解糖系 1グルコース単位あたり 2ピルビン酸,2ATP,2NADH産生　　　脂肪酸の分解 1サイクルあたり（脂肪酸の炭素数－ 2） 1アセチルCoA,1NADH,1FADH2産生
TCA回路 1サイクルあたり 2CO2,3NADH,FADH2産生電子伝達系 NADHorFADH2由来の高エネルギー電子が最終的に O2に渡されるこの過程でミトコンドリアの膜の内外にプロトン勾配ができる ATP合成酵素プロトン濃度勾配をエネルギー源にADPからATP合成アセチルCoA ＠ミトコンドリア

解糖系、脂質代謝系(＠速筋) 解糖系 1グルコース単位あたり 2ピルビン酸，2ATP,2NADH産生　　　脂肪酸の分解 1サイクルあたり（脂肪酸の炭素数－ 2） 1アセチルCoA，1NADH,1FADH2産生
TCA回路 1サイクルあたり 2CO2,3NADH,FADH2産生電子伝達系 NADHorFADH2由来の高エネルギー電子が最終的に O2に渡されるこの過程でミトコンドリアの膜の内外にプロトン勾配ができる ATP合成酵素プロトン濃度勾配をエネルギー源にADPからATP合成アセチルCoA 運動時の速筋では電子伝達系を回せるだけの O2供給がない乳酸 NADH NAD+ なので解糖系を回し続けることでATPを得るそのために必要な NAD+は乳酸発酵で調達＋＋＋＋＋乳酸発酵

解糖系、脂質代謝系(＠遅筋) 解糖系 1グルコース単位あたり 2ピルビン酸，2ATP,2NADH産生　　　脂肪酸の分解 1サイクルあたり（脂肪酸の炭素数－ 2） 1アセチルCoA，1NADH,1FADH2産生
TCA回路 1サイクルあたり 2CO2,3NADH,FADH2産生電子伝達系 NADHorFADH2由来の高エネルギー電子が最終的に O2に渡されるこの過程でミトコンドリアの膜の内外にプロトン勾配ができる ATP合成酵素プロトン濃度勾配をエネルギー源にADPからATP合成アセチルCoA ＠ミトコンドリア毛細血管の発達している遅筋では、Ｏ２供給が十分あり電子伝達系が回る。電子伝達系とATP合成酵素の協働で1NADH,1FADH2あたりそれぞれ2.5ATP,1.5ATP産生するため、脂肪代謝によるATP産生は解糖系を上回る。ミトコンドリアでの反応系が活発なので、遅筋の細胞にはミトコンドリアが多い。

遅筋のメリット(健康維持の面で) 速筋 • 収縮速度 • 筋パワー • エネルギー供給は解糖系メイン糖の入手元は細胞内グリコーゲン(血
中の糖ではなく) 遅筋 • 耐糖能(血中の糖の取り込み) • ストレス耐性 • 加齢による剥離や肺疾患に伴う末梢血管障害による萎縮が起こらない • エネルギー供給は血流からのグルコース→解糖系脂質分解→TCA回路→電子伝達系さらに速筋から血流を介して運ばれる乳酸をピルビン酸に戻してエネルギー源にすることもできる細胞内の糖がつきると限界限界がない遅筋が多い動物ほど長寿

• しかし遅筋線維は運動しないと速筋化してしまう… →運動しよう (運動することで速筋の糖代謝向上。運動効果は筋に蓄積するので次回の運動効果を高めることもできる。） • 速筋に遅筋の性質を付与するには？ (ただし骨成長の促進など、速筋ならではの性質も必要。) →速筋と遅筋の違いは、より詳細には？ https://cutt.ly/ofYnPaW
ゲノム、エピゲノムレベルで見てみると？

速筋と遅筋のヒストン修飾(エピゲノム) • 速筋は活性型のヒストン修飾が多く、遺伝子の転写活性が高い遅筋は活性型のヒストン修飾が少なく、遺伝子の転写活性が低い • 運動することで速筋のエピゲノムが遅筋型に近づく･･･ヒストン修飾のターンオーバー(新規入れ替わり)の活性化が原因？：ヒストン修飾が蓄積しにくくなることで活性型のヒストン修飾も少なくなる？

今後の展望 • ミトコンドリア転写因子に注目遅筋はミトコンドリアの系が活発な代謝系で、ミトコンドリアが多い • 遅筋の機能メカニズムの解明 • ゲノム操作で速筋、遅筋を改善 • 遺伝子組み換えマウスモデルの活用
floxマウス：薬で後天的に特定の遺伝子を欠損させるドライバーマウス：組織特異的な遺伝子組み換えレポーターマウス：遺伝子発現の有無を蛍光タンパクで可視化

問題点 • どのように遅筋化をはかるか • 個人差・トレーニングの効果における個人差＝筋肥大のしやすさには、ACTN3遺伝子が関わっている・マッスルメモリーの原因は低メチル化の維持であるが、個人差はあるのか・同じ遅筋でも、衰えやすさに個人差があるのではないか • 全身が遅筋化すれば衰えにくくなるのか
実際にやってみないとわからないところが大きい

考察 • 考察①なぜ遅筋において活性型のヒストン修飾が少ないのか？ →ヒストンターンオーバーが活性化している？ →遅筋は速筋の解糖系よりも多くのATPを産生できる。エネルギー消費が多く、代謝が活性化するのかも？ →遅筋は本当にエネルギー消費が多いのだろうか？(次に続く) • 考察②運動模倣薬の候補、アディポネクチンについて

考察の前に • 運動ニューロンは速筋･遅筋という性質を大きく左右する速筋型線維の多い筋と遅筋型繊維の多い筋の運動神経を交叉結合(交換)すると、筋の応答特性が反転したという実験も • 速筋型線維の支配ニューロン特性発火閾値が高い→速筋線維は発火頻度が少ない細胞体が大きいイオンチャンネルが多く神経伝達が速い
• 遅筋型線維の支配ニューロン特性発火閾値が低い→遅筋線維は発火頻度が高い細胞体が小さいイオンチャンネルが少なく神経伝達が遅い実際、運動強度(酸素消費量)を上げていくと、まず遅筋から、その後に速筋が動員されるのはニューロンへの入力刺激の少ない内から遅筋の支配ニューロンが先立って発火し始めるからとして説明できる

考察①：なぜ遅筋において活性型のヒストン修飾が少ないのか • 支配ニューロンの観点から：前のスライドの内容から、速筋線維は発火頻度が低くニューロンが大きい、遅筋線維は発火頻度が高くニューロンが小さい、と考えられる。このことにより以下のようなことが部分的に説明できるかもしれない。 • ２つ前のスライドで浮上した疑問(活性化型ヒストン修飾の少ない理由)：遅筋はエネルギー消費が大きいのか？←発火頻度が高いから？ •
速筋で加齢による剥離←発火頻度が低く不要と見なされるから？ • 速筋は末梢血管障害の影響を受ける ←ニューロンが大きくチャネルも多いため構造維持が難しい？＊支配ニューロンだけでは説明できなさそうなこと：遅筋線維の速筋化は支配ニューロンレベルではなく運動状況による筋細胞の代謝レベルでの変化なのかもしれない。

考察②：運動模倣薬の標的候補、アディポネクチンの経路について https://www.u-tokyo.ac.jp/coe/japanese/achievements/c ategory1/base2/report02-01.html AMPK：細胞内グリコーゲン ↑、糖取り込み能↑、細胞への血流↑等様々な機能 PGC-1：ミトコンドリアの転写因子生体分子アディポネクチンは AdipoR1を介して細胞内
Ca2＋濃度を高め、AMPKと長寿遺伝子SIRT1を活性化する。これによりPGC-1に作用し、運動と似た効果 (電子伝達系を介するATP合成など）が得られる。 AdipoR1作用薬は筋の性質を変えるというよりはメタボリック症候群への治療を主眼として研究されている。 • 運動との違いは？ AdipoR1はAMP/ADPを直接上げるのではなく、AMPKとの結合を触媒する。なので AMP/ADP↑による他の下流経路への波及効果があるなら、それは運動した場合にしか現れないと思われる。

まとめ • 筋の性質を左右する経路は様々(今回はヒストン修飾と転写因子PGC-1について）。さらに、それぞれの経路にどのレベルで作用するかにも、運動状況、支配ニューロン、シグナル分子、エピゲノム操作など、様々な可能性がある。

応用 • 病気で動けない人の筋肉維持 • デスクワークが多い現代人の筋肉の衰えを防ぐ宇宙での実験を経て実用化されたトレーニング機器もありますが、あくまで筋肉の負荷を高めるためのもの。研究が進めばさらに改良されるか、全く新しいものができるかもしれない。

講義からの学び１基礎医学×宇宙医学一口に宇宙医学といっても、未知の事柄の解明を担う基礎から健康を保つ臨床まで様々だ。講義では、宇宙医学の基礎研究とはどのようなものかを学ぶことができた。臨床応用のための基礎研究例えば、速筋と遅筋のでき方を研究するのは、衰えない筋肉を作るためという臨床応用を見据えてのことなのだと実感した。

講義からの学び２　宇宙医学⇄地上宇宙医学を地上で研究する宇宙で実験できる機会は非常に少なく、データが集めづらい。なるべく宇宙に近い環境を再現しようと工夫を凝らし、地上でできる実験や研究は地上で行うようだ。宇宙医学を地上に還元する宇宙では動く機会が少ないが、これは今の暮らし（デスクワーク中心の仕事、コロナによる外出自粛…）にも当てはまることだ。そのため宇宙医学が発展すれば、地上での商品開発などにも応用することができる。例：衰えない筋肉を作る⇨デスクワークの多い人にも役立つ今までの勉強の重要性
速筋と遅筋の違いなど、基本的な医学知識の重要性を感じた。

§2 宇宙放射線の研究～宇宙放射線の生物影響及びその対策について～ Outline： • そもそも宇宙放射線とは • 宇宙放射線の人体への影響 • 宇宙放射線対策
• 今回の講義を受けて

そもそも宇宙放射線とは • 宇宙放射線とは、巨大なエネルギーを含んだ電離放射線、すなわち物質を透過するときに原子や分子をイオン化させる能力がある放射線のことを指す。低地球軌道の宇宙放射線環境(地上から300～500㎞)には、『太陽粒子線』、『銀河宇宙線』、『捕捉粒子線』といった3種類の一次宇宙線源がある。太陽粒子線銀河宇宙線捕捉粒子線宇宙放射線(一次宇宙線源)

宇宙放射線について • 太陽粒子線とは、太陽表面の爆発現象に伴って起こる高エネルギー粒子の放出により発生する放射線である。〈構成比〉♦陽子・電子：90％　♦He原子核：10％　♦重荷電粒子 • 銀河粒子線とは、太陽系外から飛来する放射線である。　〈構成比〉♦陽子・電子：90％　♦He：10％弱　♦Li～Fe原子核、電磁波 • 捕捉粒子線とは、地球磁場に捕捉された荷電粒子であり、地球の周辺を取り巻くよう
なベルト状の電離放射線密集空間であるバンアレン帯に近づくほどその量は増大する。　これらが船壁や搭乗物資を通過して船内に入射する。

宇宙放射線について • これらの一次宇宙線源は、ISS船体を通過する際に、船体のAl原子核や生体物質の C,O原子核等と標的核破砕反応を起こし、二次粒子を発生する。これにより、複雑な宇宙環境を形成する。図　地球周辺を取り囲む荷電粒子が閉じ込められているバンアレン帯 (参考資料：G・ハリー・スタイン著、村上恭介訳、「宇宙で暮らす！」、 2011年、築地書館株式会社、 ISBN978-4-8067-1415-6)
(捕捉粒子線の説明の続き ) 地磁気軸内帯：捕獲された電子と高エネルギー陽子外帯：捕獲された低エネルギー陽子地軸外帯内帯地球

宇宙放射線の人体への影響 • もし人間が過度の電離放射線を被ばくすると、細胞分裂速度とDNA結合の両方に影響を受ける。これによって細胞自身が新しい細胞に置き換わることが出来なくなってしまう。あるいは、細胞が持つ本来の機能が障害を受けて異常な細胞になり、成長するにしたがって、すべてを破壊するがん細胞となる。多くの細胞が障害を受けると、放射線障害となる。細胞がん細胞
細胞細胞新しい細胞電離放射線

• もし人間が過度の電離放射線を被ばくすると、細胞分裂速度とDNA結合の両方に影響を受ける。これによって細胞自身が新しい細胞に置き換わることが出来なくなってしまう。あるいは、細胞が持つ本来の機能が障害を受けて異常な細胞になり、成長するにしたがって、すべてを破壊するがん細胞となる。多くの細胞が障害を受けると、放射線障害となる。新しい細胞細胞宇宙放射線の人体への影響
電離放射線細胞細胞がん細胞そのため、さまざまな対策が行われている。

• ISS搭乗宇宙飛行士に対して、以下のような被ばく管理が行われている。　・飛行前：被ばく線量の推定予測をし被ばくリスクのインフォームド・コンセントを行う　・飛行中：被ばく線量の計測を行う　・飛行後：フライト可能である日数の評価を行う図　JAXAの定めるISS搭乗宇宙飛行士の生涯実効線量制限値宇宙放射線対策初めて宇宙飛行を行った年齢男性の制限値
女性の制限値 27～30歳 0.6Sv 0.5Sv 31～35歳 0.7Sv 0.6Sv 36～40歳 0.8Sv 0.65Sv 41～45歳 0.95Sv 0.75Sv 46歳以上 1.0Sv 0.8Sv 出典：国際宇宙ステーション搭乗宇宙飛行士被ばく管理規程（2013年6月26日改正）

宇宙放射線対策 • 宇宙放射線による被ばく線量によって宇宙飛行士の滞在日数が規定されていることから、宇宙飛行士の被ばく線量の正確な計測が必要となる。　→PADLESなど、宇宙用に開発された計測器(線量計)による計測が行われている。 • PADLESとは、2種類の線量計素子を受動型線量計と解析システムであり、高LET放射線のLET分布が計測が可能。 • その他、PADLESによる実測値を用いたISS宇宙放射線被ばく量線量シミュレーションモデ
ルの構築、月に存在しているレゴリス等新しい遮蔽材料の研究、滞在場所の管理とも組み合わせて宇宙飛行士の被ばく評価は行われている。 • すぐに地球に戻ることが出来るという理由から、ISSには特別な遮蔽や保護はされていないが、将来的に宇宙船居住モジュールの遮蔽防護技術を高めることが検討されている。

今回の講義を受けて • 将来的に宇宙船居住モジュールの遮蔽・防御技術を高めるため、適切で効果的な遮蔽・防護のためのリスク評価を検討するには、宇宙放射線シミュレーションモデルが必要であるようだ。そのため、宇宙医学と、近年様々な分野で注目されるようになってきているデータサイエンスの技術との融合発展は、今後の宇宙医学分野の発展において大きな意味を持つように思われた。今後の宇宙医学の動向にも注目していきたい。

参考資料 • 大西武雄監修、放射線医科学の事典　1.15 宇宙放射線と遮へい防護（著者　JAXA永松愛子）、2019年、朝倉書店、 ISBN978-4-254-30117-5 • 日本宇宙航空環境医学会・宇宙航空医学認定医認定委員会監修、「宇宙航空医学入門」　第3章 8.国際宇宙ステーションの宇宙放射線環境（著者　JAXA永松愛子）
、2015年、鳳文書林出版、ISBN978-4-89279-449-0 • JAXA PADLESデータベース　https://iss.jaxa.jp/spacerad/ • G・ハリー・スタイン著、村上恭介訳、「宇宙で暮らす！」、2011年、築地書館株式会社、ISBN978-4-8067-1415-6 • 三井いわね著、「ヒトは宇宙で進化する」、2004年、株式会社ポプラ社、ISBN4-591-06225-2 • 宇宙放射線-JAXA宇宙教育センター　http://edu.jaxa.jp/contents/other/seeds/pdf/2_radiation.pdf • Jpn J Rehabil Med Vol. 54 No.1 2017https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjrmc/54/1/54_27/_pdf • 東京大学グローバルCOE研究成果一覧「骨格筋におけるAdiponectin/AdipoR1経路の運動模倣効果」 https://www.u-tokyo.ac.jp/coe/japanese/achievements/category1/base2/report02-01.html • keele university “STUDY PROVES ‘MUSCLE MEMORY’ EXISTS AT A DNA LEVEL” https://www.keele.ac.uk/discover/news/2018/january/studyprovesmusclememoryexistsatadnalevel/muscle-memory.php　 • ”Functional and structural adaptations of skeletal muscle to microgravity”　Robert H. Fitts, Danny R. Riley, Jeffrey J. Widrick　 Journal of Experimental Biology 2001 204: 3201-3208;　https://jeb.biologists.org/content/204/18/3201 • ”Regional muscle loss after short duration spaceflight”　A LeBlanc 1, R Rowe, V Schneider, H Evans, T Hedrick　 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8747608/

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