SELRC 2015 Talk: Role of muscle mTORC1 in obesity and metabolism

Seminar at the 2015 Southeast Lipid Research Conference in Stone Mountain, Georgia. This talk covers my lab's data on the role of muscle mTORC1 in regulating energy expenditure, insulin sensitivity and glycogen metabolism

Transcript

1. Role  of  muscle  mTORC1  in   obesity  and  metabolism   Dave  Bridges,  Ph.D.   University  of  Tennessee  Health  Science  Center  and     Le  Bonheur  Children’s  Hospital  
2. Integrated  Physiology  of  Obesity  
3. Responses  to  Overfeeding   Overfeeding   Anabolic  Responses   •  Glucose  Uptake   •  Lipid  EsterificaKon   •  Glycogen  Synthesis   •  Protein  Synthesis   •  Adipogenesis  and  Myogenesis   Elevated   Nutrients   Catabolic  Responses  
4. Responses  to  Overfeeding    K.  J.  Acheson,  Y.  Schutz,  T.  Bessard,  K.  Anantharaman,  J.  P.  FlaS,  E.  Jequier,  Glycoprotein   storage  capacity  and  de  novo  lipogenesis  during  massive  carbohydrate  overfeeding  in   man  Am.  J.  Clin.  Nutr.  48,  240–247  (1988).  
5. Changes  in  Energy  Expenditure  with   Stabilized  Changes  in  Weight   R.  L.  Leibel,  M.  Rosenbaum,  J.  Hirsch,  Changes  in  energy  expenditure  resulKng  from   altered  body  weight.,  N.  Engl.  J.  Med.  332,  621–8  (1995).  
6. Vicious  Cycle  of  Body  Weight  Set  Points  
7. NutriKon  Dependent  ModulaKon  of   Energy  Expenditure   Overfeeding   Anabolic  Responses   •  Glucose  Uptake   •  Lipid  EsterificaKon   •  Glycogen  Synthesis   •  Protein  Synthesis   •  Adipogenesis  and  Myogenesis   Elevated   Nutrients   Catabolic  Responses   Muscle   mTORC1  
8. WHAT  KINDS  OF  NUTRIENTS   MODULATE  ENERGY  EXPENDITURE  ?  
9. High Carbohydrate High Fat/Protein Change in Energy Expenditure (kJ/day) −2000 −1500 −1000 −500 0 Low Protein High Protein Change in Energy Expenditure (kJ/day) 0 500 1000 1500 2000 Insights  from  Diet  ComposiKon   Weight  Loss  Study   Overfeeding  Study   Modified  from    C.  B.  Ebbeling  et  al.  Effects  of   dietary  composiKon  on  energy  expenditure   during  weight-­‐loss  maintenance.,  JAMA  307,   2627–34  (2012).   Modified  from    G.  A.  Bray  et  al,  Effect  of   dietary  protein  content  on  weight  gain,   energy  expenditure,  and  body  composiKon   during  overeaKng:  a  randomized  controlled   trial.,  JAMA  307,  47–55  (2012).  
10. Reduced  Adiposity  with  HPD  Feeding   Adipose  Weights   Muscle  Weights   iWAT eWAT Fat Pad Mass (mg) 0 500 1000 1500 Control Diet High Protein Diet Quadriceps Triceps surae Heart Muscle Weight (mg) 0 100 200 300 400 500 Control Diet High Protein Diet 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Weeks Total Fat Mass (g) Control Diet High Protein Diet
11. mTORC1  AcKvity  Increased  by  HPD   Food  Removed  for  16h   S6   PhosphorylaKon   in  hepatocytes   E.  F.  C.  Blommaart,  J.  J.  F.  P.  Luiken,  P.  J.   E.  Blommaart,  G.  M.  Van  Woerkom,  a.  J.   Meijer,  PhosphorylaKon  of  ribosomal   protein  S6  is  inhibitory  for  autophagy  in   isolated  rat  hepatocytes    J.  Biol.  Chem.   270,  2320–2326  (1995).  
12. What  Does  TORC1  Do?   mTORC1   Amino  Acids   Glucose  and   Energy  Status   Growth  Factors   Cytokines   FaSy  Acids   Lipid   Synthesis   Protein   Synthesis   Glycogen   Synthesis   Insulin   SensiKvity   Autophagy   Anabolic  Signals   Anabolic   Responses   Mitochondrial   Biogenesis  
13. Tissue  Specific  Roles  of  mTORC1   •  Adipose  Tissue   –  Generate  more  adipocytes   –  Store  more  triglycerides   •  Liver  Tissue   –  Esterify  and  oxidize  faSy  acids   –  Promote  glycogenesis   –  Promote  insulin  resistance   •  PancreaKc  Tissue   –  Secrete  more  insulin   –  Generate  more  beta  cells   (insulin  secreKon  capacity)   •  Brain   –  Reduce  Food  Intake   –  Promote  Neurogenesis   Nutrient  Excess   mTORC1-­‐Dependent   Cellular  Responses   Store/Burn  Nutrients   Metabolic  Roles   Developmental  Roles   NegaKve  Feedback  Roles  
14. What  Is  the  Role  of  mTORC1  in  Muscle  Tissue?   1.  Promotes  growth   of  new  muscle   Kssue   2.  Metabolic  effects   on  exisKng   muscle  Kssue   I.  Hakield,  I.  Harvey,  E.  R.  Yates,  J.  R.  Redd,  L.  T.  Reiter,   D.  Bridges,  The  role  of  TORC1  in  muscle  development   in  Drosophila.,  Sci.  Rep.  5,  9676  (2015).  
15. Muscle  Specific  mTORC1  AcKvaKon   TSC1/2   mTORC1   S6K   Fasted  Quadriceps  
16. Muscle  mTORC1  AcKvaKon  Results  in   Elevated  Intramuscular  Nutrients   Glycogen   Triglycerides   Soluble  Protein  
17. mTORC1  Dependent  Glycogen  Storage  is   SREBP1c  Dependent   B.  Lu,  D.  Bridges,  Y.  Yang,  K.  Fisher,  A.  Cheng,  L.  Chang,  Z.  Z.-­‐X.  Meng,  J.  D.  Lin,  M.  Downes,  R.   T.  Yu,  C.  Liddle,  R.  M.  Evans,  A.  R.  SalKel,  Metabolic  crosstalk:  molecular  links  between   glycogen  and  lipid  metabolism  in  obesity.,  Diabetes  63,  2935–48  (2014).  
18. HOW  DOES  MUSCLE  MTORC1   AFFECT  INSULIN  SENSITIVITY?  
19. No  Effects  on  Whole-­‐Animal  Insulin  SensiKvity   Hyperinsulinemic  Euglycemic  Clamp   Insulin  Tolerance  Test  
20. Athlete’s  Paradox   Insulin  SensiKvity  with  Training   J.  J.  Dubé,  F.  AmaK,  M.  Stefanovic-­‐Racic,  F.  G.   S.  Toledo,  S.  E.  Sauers,  B.  H.  Goodpaster,   Exercise-­‐induced  alteraKons  in   intramyocellular  lipids  and  insulin  resistance:   the  athlete’s  paradox  revisited.,  Am.  J.  Physiol.   Endocrinol.  Metab.  294,  E882–E888  (2008).  
21. WHAT  ARE  THE  EFFECTS  OF  MTORC1   ACTIVATION  ON  ENERGY   EXPENDITURE?    
22. Muscle  mTORC1  acKvaKon  results  in   slow  oxidaKve  fiber  types   •  Muscle  fiber  types   – Type  I:  Slow  oxidaUve   – Type  IIA:  Fast   oxidaKve/glycolyKc   – Type  IIX:  GlycolyKc    C.  F.  Bentzinger,  S.  Lin,  K.  Romanino,  P.  Castets,  M.   Guridi,  S.  SummermaSer,  C.  Handschin,  L.  A.  TinKgnac,   M.  N.  Hall,  M.  A.  Rüegg,  DifferenKal  response  of  skeletal   muscles  to  mTORC1  signaling  during  atrophy  and   hypertrophy.,  Skelet.  Muscle  3,  6  (2013).  
23. Effects  of  Muscle  mTORC1  AcKvaKon   on  Energy  Expenditure  and  AcKvity   3500 4500 5500 VO2 (ml/kgLBM/hr) WT KO -500 500 1500 2500 3500 4500 5500 Total Activity (counts) WT KO Nathan  Qi,  University  of  Michigan  
24. Muscle  mTORC1  AcKvaKon  Reduces  Adiposity   0 50 100 150 200 250 0 2 4 6 8 10 12 Age (days) Total Fat Mass (g) +/+; +/+ +/+; Tg/+ fl/fl; +/+ fl/fl; Tg/+ Wild−Type Knockout Body Weight 0 5 10 15 20 25 30 Wild−Type Knockout Lean Mass 0 5 10 15 20 Wild−Type Knockout Total Fat Mass 0 1 2 3 4 Wild−Type Knockout Percent Fat Mass 0 2 4 6 8 10 12 14 Wild-Type Muscle Tsc1 Knockout EWAT   IWAT   BAT   Wild-­‐Type   Muscle  TSC1   Knockout   0   100   200   300   400   500   600   700   IWAT   EWAT   Tissue  weight  (mg)   Controls   Muscle  TSC1  Knockout  
25. Indirect  Effects  on  Adiposity   Lipid  Sink   Myokine  Signaling  
26. TranscripKonal  Changes  in  muscle  Tsc1  Knockouts •  Upregulated   transcripKonal  pathways   –  IGF  Signaling   –  FaSy  Acid  Transport  and   OxidaKon   –  Amino  Acid  Transport   –  ContracKlity   –  Carbohydrate  Metabolism   –  Protein  TranslaKon   –  Rapamycin  SensiKve   Genes   • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 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27. UpregulaKon  of  FaSy  Acid  Uptake/ OxidaKve  Transcripts   0 50 100 150 Wild−Type Knockout mRNA Expression (RPKM) Cd36 0 500 1000 1500 Wild−Type Knockout mRNA Expression (RPKM) Fabp3 Hagberg  et  al.  2012.    Physiology  28:125-­‐134  
28. SelecKve  UpregulaKon  of  Cd36  TSS   Blat Sequence ENSMUST00000082367 ENSMUST00000170051 ENSMUST00000165232 ENSMUST00000169095 Your Sequence from Blat Search Ensembl Gene Predictions - archive 75 - feb2014 E001 E002 E003 Effects of Tsc1 Knockout on Exon Coverage Relative Expression 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 TranscripKonal  Start  Site  
29. Muscle  Cd36  Transgenic  Mice   A.  Ibrahimi,  A.  Bonen,  W.  D.  Blinn,  T.  Hajri,  X.  Li,  K.  Zhong,  R.  Cameron,  N.  A.  Abumrad,   Muscle-­‐specific  Overexpression  of  FAT/CD36  Enhances  FaSy  Acid  OxidaKon  by  ContracKng   Muscle,  Reduces  Plasma  Triglycerides  and  FaSy  Acids,  and  Increases  Plasma  Glucose  and   Insulin,  J.  Biol.  Chem.  274,  26761–26766  (1999).   Wild-­‐Type   Muscle  Specific  Cd36  Transgenic   Wild-­‐Type   Muscle  Specific     Cd36  Transgenic  
30. WHY  WOULD  AN  ANABOLIC  SIGNAL  IN   MUSCLE  LEAD  TO  INCREASED   OXIDATION?   A.K.A.  Who  Cares??  
31. Tissue  Specific  Roles  of  mTORC1   •  Adipose  Tissue   –  Generate  more  adipocytes   –  Store  more  triglycerides   •  Liver  Tissue   –  Esterify  and  oxidize  faSy  acids   –  Promote  glycogenesis   –  Promote  insulin  resistance   •  PancreaKc  Tissue   –  Secrete  more  insulin   –  Generate  more  beta  cells   (insulin  secreKon  capacity)   •  Brain   –  Reduce  Food  Intake   –  Promote  Neurogenesis   •  Muscle   –  Oxidize  nutrients  for  energy   –  Make  more  muscle  Kssue   Nutrient  Excess   mTORC1-­‐Dependent   Cellular  Responses   Reduce  Nutrient   Excess   Anabolic  Roles   Developmental  Roles   NegaKve  Feedback  Roles   Catabolic  Roles  
32. Summary  and  Model   High  Protein   Feeding   Obesity   GeneKc  Factors   AcKvaKon   of  mTORC1   In  Muscle   Increased   OxidaKon   in  Muscle  
33. Who  Did  the  Work?   •  Erin  Stephenson   –  Muscle  Tsc1  Knockouts   •  Innocence  Harvey   –  High  Protein  Diet   –  Rapamycin  Effects  on  Myogenesis   •  Quynh  Tran   –  RNAseq  Analyses   •  JeAnna  Redd  and  Joel  Finley   –  Rapamycin  Effects  on  Mouse   Growth   •  MaS  Peloquin   –  FasKng  Glycogen  
34. Thank  you  for  your  aSenKon   This  work  was  supported  by: