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University of Memphis Seminar: Role of muscle mTORC1 in obesity and metabolism

Dave Bridges
October 08, 2015

University of Memphis Seminar: Role of muscle mTORC1 in obesity and metabolism

Seminar to the Department of Biological Sciences at the University of Memphis on October 8, 2015

Dave Bridges

October 08, 2015
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Transcript

  1. Role  of  muscle  mTORC1  in   obesity  and  metabolism  

    Dave  Bridges,  Ph.D.   University  of  Tennessee  Health  Science  Center  and     Le  Bonheur  Children’s  Hospital  
  2. Current  Lab  Projects   1.  Tissue-­‐Specific  Roles  of  mTORC1  

    Signaling   – Roles  in  Lipid  Storage  (Adipose  and  Liver)   – Roles  in  Muscle  FuncMon  (OxidaMve   Capacity)   2.  Stress  Hormones  and  the  RegulaMon  of   Adiposity  and  Insulin  Resistance    
  3. Responses  to  Overfeeding   Overfeeding   Anabolic  Responses   • 

    Glucose  Uptake   •  Lipid  EsterificaMon   •  Glycogen  Synthesis   •  Protein  Synthesis   •  Adipogenesis  and  Myogenesis   Elevated   Nutrients   Catabolic  Responses  
  4. Responses  to  Overfeeding    K.  J.  Acheson,  Y.  Schutz,  T.

     Bessard,  K.  Anantharaman,  J.  P.  FlaY,  E.  Jequier,  Glycoprotein   storage  capacity  and  de  novo  lipogenesis  during  massive  carbohydrate  overfeeding  in   man  Am.  J.  Clin.  Nutr.  48,  240–247  (1988).  
  5. High  Fat  Feeding  Increases  Basal   Metabolic  Rate  in  Mice

      20 40 60 80 70 80 90 100 110 Time (hours) VO2 (mL/h) 20 40 60 80 0 500 1000 1500 2000 Time (hours) Ambulatory Movemment Metabolic  Rate   Physical  Movement   Chow   High  Fat  Diet   Chow   High  Fat  Diet  
  6. Changes  in  Energy  Expenditure  with   Stabilized  Changes  in  Weight

      R.  L.  Leibel,  M.  Rosenbaum,  J.  Hirsch,  Changes  in  energy  expenditure  resulMng  from   altered  body  weight.,  N.  Engl.  J.  Med.  332,  621–8  (1995).  
  7. NutriMon  Dependent  ModulaMon  of   Energy  Expenditure   Overfeeding  

    Anabolic  Responses   •  Glucose  Uptake   •  Lipid  EsterificaMon   •  Glycogen  Synthesis   •  Protein  Synthesis   •  Adipogenesis  and  Myogenesis   Elevated   Nutrients   Catabolic  Responses   Muscle   mTORC1  
  8. High Carbohydrate High Fat/Protein Change in Energy Expenditure (kJ/day) −2000

    −1500 −1000 −500 0 Low Protein High Protein Change in Energy Expenditure (kJ/day) 0 500 1000 1500 2000 Insights  from  Diet  ComposiMon   Weight  Loss  Study   Overfeeding  Study   Modified  from    C.  B.  Ebbeling  et  al.  Effects  of   dietary  composiMon  on  energy  expenditure   during  weight-­‐loss  maintenance.,  JAMA  307,   2627–34  (2012).   Modified  from    G.  A.  Bray  et  al,  Effect  of   dietary  protein  content  on  weight  gain,   energy  expenditure,  and  body  composiMon   during  overeaMng:  a  randomized  controlled   trial.,  JAMA  307,  47–55  (2012).  
  9. Reduced  Adiposity  with  HPD  Feeding   Adipose  Weights   Muscle

     Weights   iWAT eWAT Fat Pad Mass (mg) 0 500 1000 1500 Control Diet High Protein Diet Quadriceps Triceps surae Heart Muscle Weight (mg) 0 100 200 300 400 500 Control Diet High Protein Diet 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Weeks Total Fat Mass (g) Control Diet High Protein Diet
  10. mTORC1  AcMvity  Increased  by  HPD   Food  Removed  for  16h

      Fed No AA Refed AA S6 Phosphorylation pS6/S6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Fed No AA Refed AA Akt Phosphorylation pAkt/Akt 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Fed No AA Refed AA TSC2 Phosphorylation pTSC2/TSC2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
  11. What  Does  TORC1  Do?   mTORC1   Amino  Acids  

    Glucose  and   Energy  Status   Growth  Factors   Cytokines   FaYy  Acids   Lipid   Synthesis   Protein   Synthesis   Glycogen   Synthesis   Insulin   SensiMvity   Autophagy   Anabolic  Signals   Anabolic   Responses   Mitochondrial   Biogenesis  
  12. Tissue  Specific  Roles  of  mTORC1   •  Adipose  Tissue  

    –  Generate  more  adipocytes   –  Store  more  triglycerides   •  Liver  Tissue   –  Esterify  and  oxidize  faYy  acids   –  Promote  glycogenesis   –  Promote  insulin  resistance   •  PancreaMc  Tissue   –  Secrete  more  insulin   –  Generate  more  beta  cells   (insulin  secreMon  capacity)   •  Brain   –  Reduce  Food  Intake   –  Promote  Neurogenesis   Nutrient  Excess   mTORC1-­‐Dependent   Cellular  Responses   Store/Burn  Nutrients   Metabolic  Roles   Developmental  Roles   NegaMve  Feedback  Roles  
  13. What  Is  the  Role  of  mTORC1  in  Muscle  Tissue?  

    1.  Promotes  growth   of  new  muscle   Mssue   2.  Metabolic  effects   on  exisMng   muscle  Mssue   I.  Hakield,  I.  Harvey,  E.  R.  Yates,  J.  R.  Redd,  L.  T.  Reiter,   D.  Bridges,  The  role  of  TORC1  in  muscle  development   in  Drosophila.,  Sci.  Rep.  5,  9676  (2015).  
  14. mTORC1  Dependent  Glycogen  Storage  is   SREBP1c  Dependent   B.

     Lu,  D.  Bridges,  Y.  Yang,  K.  Fisher,  A.  Cheng,  L.  Chang,  Z.  Z.-­‐X.  Meng,  J.  D.  Lin,  M.  Downes,  R.   T.  Yu,  C.  Liddle,  R.  M.  Evans,  A.  R.  SalMel,  Metabolic  crosstalk:  molecular  links  between   glycogen  and  lipid  metabolism  in  obesity.,  Diabetes  63,  2935–48  (2014).  
  15. Muscle  mTORC1  acMvaMon  results  in   slow  oxidaMve  fiber  types

      •  Muscle  fiber  types   – Type  I:  Slow  oxidaSve   – Type  IIA:  Fast   oxidaMve/glycolyMc   – Type  IIX:  GlycolyMc    C.  F.  Bentzinger,  S.  Lin,  K.  Romanino,  P.  Castets,  M.   Guridi,  S.  SummermaYer,  C.  Handschin,  L.  A.  TinMgnac,   M.  N.  Hall,  M.  A.  Rüegg,  DifferenMal  response  of  skeletal   muscles  to  mTORC1  signaling  during  atrophy  and   hypertrophy.,  Skelet.  Muscle  3,  6  (2013).  
  16. Effects  of  Muscle  mTORC1  AcMvaMon   on  Energy  Expenditure  and

     AcMvity   3500 4500 5500 VO2 (ml/kgLBM/hr) WT KO -500 500 1500 2500 3500 4500 5500 Total Activity (counts) WT KO Nathan  Qi,  University  of  Michigan  
  17. Muscle  mTORC1  AcMvaMon  Reduces  Adiposity   0 50 100 150

    200 250 0 2 4 6 8 10 12 Age (days) Total Fat Mass (g) +/+; +/+ +/+; Tg/+ fl/fl; +/+ fl/fl; Tg/+ Wild−Type Knockout Body Weight 0 5 10 15 20 25 30 Wild−Type Knockout Lean Mass 0 5 10 15 20 Wild−Type Knockout Total Fat Mass 0 1 2 3 4 Wild−Type Knockout Percent Fat Mass 0 2 4 6 8 10 12 14 Wild-Type Muscle Tsc1 Knockout EWAT   IWAT   BAT   Wild-­‐Type   Muscle  TSC1   Knockout   0   100   200   300   400   500   600   700   IWAT   EWAT   Tissue  weight  (mg)   Controls   Muscle  TSC1  Knockout  
  18. TranscripMonal  Changes  in  muscle  Tsc1  Knockouts •  Upregulated   transcripMonal

     pathways   –  IGF  Signaling   –  FaYy  Acid  Transport  and   OxidaMon   –  Amino  Acid  Transport   –  ContracMlity   –  Carbohydrate  Metabolism   –  Protein  TranslaMon   –  Rapamycin  SensiMve   Genes   • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 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• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 1e−01 1e+01 1e+03 1e+05 −4 −2 0 2 4 MA Plot for Binary Comparison mean expression log fold change
  19. UpregulaMon  of  FaYy  Acid  Uptake/ OxidaMve  Transcripts   0 50

    100 150 Wild−Type Knockout mRNA Expression (RPKM) Cd36 0 500 1000 1500 Wild−Type Knockout mRNA Expression (RPKM) Fabp3 Hagberg  et  al.  2012.    Physiology  28:125-­‐134  
  20. SelecMve  UpregulaMon  of  Cd36  TSS   Blat Sequence ENSMUST00000082367 ENSMUST00000170051

    ENSMUST00000165232 ENSMUST00000169095 Your Sequence from Blat Search Ensembl Gene Predictions - archive 75 - feb2014 E001 E002 E003 Effects of Tsc1 Knockout on Exon Coverage Relative Expression 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 TranscripMonal  Start  Site  
  21. Muscle  Cd36  Transgenic  Mice   A.  Ibrahimi,  A.  Bonen,  W.

     D.  Blinn,  T.  Hajri,  X.  Li,  K.  Zhong,  R.  Cameron,  N.  A.  Abumrad,   Muscle-­‐specific  Overexpression  of  FAT/CD36  Enhances  FaYy  Acid  OxidaMon  by  ContracMng   Muscle,  Reduces  Plasma  Triglycerides  and  FaYy  Acids,  and  Increases  Plasma  Glucose  and   Insulin,  J.  Biol.  Chem.  274,  26761–26766  (1999).   Wild-­‐Type   Muscle  Specific  Cd36  Transgenic   Wild-­‐Type   Muscle  Specific     Cd36  Transgenic  
  22. WHY  WOULD  AN  ANABOLIC  SIGNAL  IN   MUSCLE  LEAD  TO

     INCREASED   OXIDATION?   A.K.A.  Who  Cares??  
  23. Tissue  Specific  Roles  of  mTORC1   •  Adipose  Tissue  

    –  Generate  more  adipocytes   –  Store  more  triglycerides   •  Liver  Tissue   –  Esterify  and  oxidize  faYy  acids   –  Promote  glycogenesis   –  Promote  insulin  resistance   •  PancreaMc  Tissue   –  Secrete  more  insulin   –  Generate  more  beta  cells   (insulin  secreMon  capacity)   •  Brain   –  Reduce  Food  Intake   –  Promote  Neurogenesis   •  Muscle   –  Oxidize  nutrients  for  energy   –  Make  more  muscle  Mssue   Nutrient  Excess   mTORC1-­‐Dependent   Cellular  Responses   Reduce  Nutrient   Excess   Anabolic  Roles   Developmental  Roles   NegaMve  Feedback  Roles   Catabolic  Roles  
  24. Summary  and  Model   High  Protein   Feeding   Obesity

      GeneMc  Factors   AcMvaMon   of  mTORC1   In  Muscle   Increased   OxidaMon   in  Muscle  
  25. Athlete’s  Paradox   Insulin  SensiMvity  with  Training   J.  J.

     Dubé,  F.  AmaM,  M.  Stefanovic-­‐Racic,  F.  G.   S.  Toledo,  S.  E.  Sauers,  B.  H.  Goodpaster,   Exercise-­‐induced  alteraMons  in   intramyocellular  lipids  and  insulin  resistance:   the  athlete’s  paradox  revisited.,  Am.  J.  Physiol.   Endocrinol.  Metab.  294,  E882–E888  (2008).  
  26. Muscle  TSC1  Knockouts  Have  Impaired   Glucose  SMmulated  Insulin  SecreMon

      Glucose  Tolerance  Test   Glucose  SMmulated  Insulin   SecreMon  (in  vivo)  
  27. How  Could  Muscle  mTORC1  Inhibit   PancreaMc  Insulin  SecreMon  

    Myokine?   Less  BCAA?   Enhances   Insulin  SensiMvity   mTORC1  AcMvaMon  
  28. DifferenMal  Expression  of  Myokines   0 20 40 60 Igf1

    Il4 Il6 Il7 Il15 Fndc5 Fgf2 Fgf21 Serpine1 Bdnf Lif Fam132b Angptl4 Fst Fstl1 Cxcl1 Ccl2 Mstn Gdf11 Serpinf1 Vegfa Vegfb Metrnl Ostn Apln Epo Sparc Osm mRNA Expression (RPKM) Wild−Type Knockout myokines
  29. Who  Did  the  Work?   •  Erin  Stephenson   – 

    Muscle  Tsc1  Knockouts   •  Innocence  Harvey   –  High  Protein  Diet   –  Rapamycin  Effects  on  Myogenesis   •  Quynh  Tran   –  RNAseq  Analyses   •  JeAnna  Redd  and  Joel  Finley   –  Rapamycin  Effects  on  Mouse   Growth   •  MaY  Peloquin   –  FasMng  Glycogen