Matemàtica i Biomedicina

These are the slides (in Catalan) of the public outreach talk I gave at the Institut d'Estudis Ilerdencs (Lleida, Spain) on May 17 as part of the Lecture Series "Matemàtiques per a millorar el futur" (Mathematics to improve the future).

Transcript

1. Matemàtica i Biomedicina Pau Rué pau.rue@gmail.com @PauRueQ Lleida, Maig 2016 ! "
2. Lord Kelvin, 1883 Quan una qüestió, sigui quina sigui, la pots mesurar, i expressar-la en números, aleshores en tens un coneixement. Però quan no la pots mesurar ni expressar-la en números, aleshores el coneixement que en tens és exigu i científicament insatisfactori. Potser és un rudiment de coneixement però no un avenç substancial de l’estat de la ciència. “ ”
3. Matemàtica i Neurociència Neurona Axó I = Cm dVm dt + ¯ gKn4(Vm VK) + ¯ gNam3h(Vm VNa) + ¯ gl(Vm Vl), dn dt = ↵n(Vm)(1 n) n(Vm)n dm dt = ↵m(Vm)(1 m) m(Vm)m dh dt = ↵h(Vm)(1 h) h(Vm)h Alan Hodgkin Andrew Huxley Propagació elèctrica en l’axó d’una neurona Electrofisiologia de les neurones
4. Matemàtica i Biologia Molecular Moderna patró de difracció Fibres ADN Rajos X Rosalind Franklin James Watson i Francis Crick difracció de fibres estructura molecular de l’ADN la doble hèlix suggereix un mecanisme de còpia de l’ADN Estructura molecular de l’ADN
5. Matemàtica i diagnòstic per imatge Escànner (tomografia de raigs X) Projecció mesurada Reconstrucció f ( x ) = 1 2 (2 ⇡ )1 n( 1)(n 1)/2 Z Sn 1 @ n 1 @s n 1 Rf ( ↵, ↵ · x ) d↵ transformació inversa de Radon Johan Radon Godfrey Hounsfield
6. Matemàtica de les decisions cel·lulars 1 cèl·lula inicial (zigot) > 10 000 000 000 000 cèl·ules en un humà adult > 44 generacions de cèl·lules > 200 tipus cel·lulars i milers de subtipus
7. 1 Decisions cel·lulars en l’embrió temprà
8. Decisions cel·lulars en del desenvolupament embrionari temprà Blastomer MCI Epiblast Endoderm Mesoderm Endoderm primitiu Neuroectoderm Trofoectoderm Tub digestiu …. Cor Cervell, pell Zigot (òvul fecundat) 2 cèl·lules 4 cèl·lules 8 cèl·lules Blastocist precoç 16 cèl·lules Mòrula Blastocist pre-implantació Blastocist post-implantació
9. Les cèl·lules no diferenciades de la Massa Cel·lular Interna (ICM) expressen gens marcadors dels dos llinatges Extraembrionari (GATA) Embrionari (NANOG) NANOG i GATA Merge Merge Merge Desenvopament embrionari GATA + NANOG NANOG GATA
10. Dos factors involucrats en la decisió cel·lular: gens (intrínsec) i senyals extracel·lulars (extrínsec) Epiblast Extra. GATA NANOG Epiblast Extra. Senyals extracel·lulars Extraembrionari (GATA) Embrionari (NANOG) NANOG i GATA + + + -
11. NANOG - cèl·lules embrionàries (epiblast) GATA - cèl·lules ‘extraembrionàries’ (endoderm primitiu) NANOG i GATA - cèl·lules que encara no han decidit La decisió cel·lular es pot estudiar quantitativament al laboratori amb cèl·lules mare dia 3 dia 4 inducció diferenciació
12. La microscopia quantitativa ens permet associar el destí de cada cèl·lula amb l’expressió del gen GATA Epiblast Extra. entrada sortida Temps (hores) GATA Temps (hores) % cèl. correctament predites
13. Un model matemàtic de repressió mútua replica la decisió cel·lular - - model experiments
14. Els senyals extracel·lulars controlen la proporció de cèl·lules que es diferencien inhibint la formació d’epiblast Full signal 50% senyal Senyal Senyal model 1 model 1 experiments
15. 2 Diferenciació en el desenvolupament del pàncrees
16. Pàncrees
17. El pàncrees adult Illes de Langerhans Suposen només un 2% del pàncrees Formades per les cèl·lules productores d’hormones alfa (~30%, glucagó) beta (~65%, insulina) deltas (~5%, somatostatina) PP/gamma epsilon
18. Com es desenvolupa el pàncrees? Balanç entre creixement (divisió cel·lular) i diferenciació
19. Desenvolupament del pàncrees vist al microscopi
20. Cada cèl·lula pren una identitat diferent Cèl·lules endocrines Cèl·lules acinars Cèl·lules no diferenciades
21. Les cèl·lules progenitores es divideixen en 3 modes diferents P NEUROG3/SOX9/GFP/DRAQ5 P P P P P N P P P N N
22. 69.9% 11.5% 18.6% La diferenciació de cèl·lules germanes en el pàncrees
23. Successos independents Exemple: tirar dues monedes Cara Creu Cara 25% 25% Creu 25% 25% 2 monedes independents, cadascuna amb una probabilitat del 50% de sortir cara Cara Creu Cara 5% 45% Creu 5% 45% 2 monedes independents, una amb una probabilitat del 50% de sortir cara i l’altra amb un 10% Cara Creu Cara 0% 50% Creu 50% 0% 2 monedes no independents, cadascuna una amb probabilitat del 50% de sortir cara ( )
24. 69.9% 11.5% 18.6% Percentatge diferenciació entre cèl germanes 62.7% 4.3% 33% La diferenciació de cèl·lules germanes en el pàncrees no és independent Si la diferenciació de cada cèl·lula germana fos independent de l’altra
25. Model probabilístic de la diferenciació cel·lular q 1-q 1- Progenitor (P) P D/L Latent (L) Diferenciada (D) L D D q: Probabilitat de diferenciació : Divergència =0 totes les cèl·lules es diferencien primer a cèl·lules latents =1 totes les cèl·lules es diferencien directament
26. Model probabilístic de la diferenciació cel·lular q = Pr[ ] + 1 2 Pr[ ], ✓ = Pr[ ] 2q(1 q) . q = Pr[ ] + 1 2 Pr[ ], ✓ = Pr[ ] 2q(1 q) . Probabilitat de diferenciació Divergència q 1-q 1- P P D/L L D L D D Divergència () 1 0 independent simètrica Cèl·lules latents no es poden observar 69.9% 11.5% 18.6% q = 20.8% = 56.5% Hi ha un excés de divisions simètriques
27. 1- D/L L D D D 43.5% = 56.5% Punt de no retorn (restricció) La interacció amb el cicle cel·lular pot explicar l’excés de divisions simètriques Cicle cel·lular
28. Prediccions sobre la dinàmica de diferenciació cèl·lula Segon cas Primer cas Tercer cas Δt Δt Δt 1 2 3 divisions asimètriques divisions simètriques (>95%) divisions simètriques (<5%) Δt Observem la diferenciació al final del cicle cel·lular La diferenciació s’observa just després de la divisió Cèl·lules germanes estan sincronitzades Reporter might turn on even before division cèl·lula progenitora cèl·lules filles cèl·lula progenitora cèl·lules filles
29. Prediccions del model matemàtic Les cèl·lules germanes es diferencien de forma sincronitzada
30. Prediccions del model matemàtic Una petita fracció de cèl·lules començarà a diferenciar-se abans de dividir-se
31. Disseny d’experiments Adquisició de dades Anàlisi de dades Experiments Dades de fonts externes Modelatge matemàtic Cicle ‘virtuós’ de la Biologia i Biomedicina Quantitativa “Més dades no sempre es tradueixen en més coneixement ni en una major comprensió” Austin Smith
32. Lord Kelvin, 1883 Quan un tema particular, sigui el que sigui, el pots mesurar, i expressar-lo en números, aleshores en tens un coneixement. Però quan no el pots mesurar ni expressar-lo en números, aleshores el coneixement que en tens és exigu i insatisfactori. Potser és un rudiment de coneixement però no un avenç substancial de l’estat de la ciència. “ ”
33. Organoides sintètics Manipulació al laboratori Cultiu de cèl·lules mare ‘mini-cervell’ (2012) rudiments de columna vertebral (2014) Cavitat òptica (2011) ‘mini-pàncrees’ (2013) Medicina regenerativa i enginyeria d’organs i teixits: dels rudiments al coneixement i la comprensió