Metabolismo y enfermedades pediátricas

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1. Metabolismo y enfermedades pediátricas
2. Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Definición Los defectos de oxidación de ácidos grasos (DOAG) son un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por la deficiencia de alguna enzima que participa en la vía del metabolismo de los ácidos grasos, las enzimas que se han asociado a enfermedad en el humano.
3. Clasificación • Transportador de carnitina de la membrana (CTD) • Carnitin palmitoil transferasa tipo I (CPT I) • Carnitin palmitoil transferasa tipo II (CPT II) • Translocasa de carnitina/acilcarnitina (CACT) A) Ciclo de las carnitinas • Acil coenzima A deshidrogenasas de cadena muy larga (VLCAD), de cadena media (MCAD), y de cadena corta (SCAD) • 2-4 dienoil CoA reductasa • L-3 hidroxiacil CoA deshidrogenasa: de cadena corta (SCHAD) y de cadena larga (LCHAD) • Proteína mitocondrial trifuncional (MTPD) • Deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa respondedora a riboflavina (RRMAD) o aciduria glutárica tipo II B) Defectos de la beta oxidación
4. Pruebas confirmatorias Cromatografía de gases por espectrometría de masas: Análisis cualitativo o cuantitativo de los ácidos orgánicos dicarboxílicos. Análisis enzimático e inmunoquímico en mitocondrias de fibroblastos, músculo o hígado pueden confirmar el diagnóstico
5. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD) Es el defecto de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos más común. ▪ Se detecta por tamiz neonatal ▪ Frecuencia 1;9,000 a 1:60,000 RNV y se transmite por herencia autosómica recesiva. ▪ Tasa de mortalidad 25% durante 1ra manifestación clínica. ▪ La sintomatología puede iniciar entre los tres meses y 3 años de edad ▪ 3% de los niños que presentan síndrome de muerte súbita del lactante esta relacionada con un defecto de la oxidación de ácidos grasos. ▪ La proteína MCADD se produce por el gen ACADM (cromosoma 1p31).
6. Fisiopatología Los pacientes con MCADD no pueden oxidar los ácidos grasos de cadena media (C6 a C12). El Defecto se vuelve potencialmente mortal durante los episodios de estrés o ayuno
7. Clínica • Letargo • Vómitos • Hipoglucemia hipocetósica • Hepatomegalia • Encefalopatía, coma y muerte.
8. Diagnóstico • Determinación de acilglicina (patognomónico) en orina para confirmar • Confirmación diagnóstica: determinación del defecto enzimático en leucocitos o fibroblastos o la mutación en MCAD
9. Tratamiento Se debe proporcionar suficiente cantidad de glucosa para prevenir la lipólisis del tejido adiposo, siendo fundamental en el periodo neonatal y en descompensación metabólica Fase aguda: se debe de intervenir con nutrición parenteral, con glucosa intravenosa en dosis de 10 mg/kg/min ó más para mantener glucemia en 100 mg/dl. Fase crónica: el objetivo principal es prevenir la hipoglucemia a través de una dieta fraccionada para evitar periodos de ayuno. En niños menores el ayuno no debe superar las 4 hrs y en mayores 8 hrs Vigilancia clínica es muy importante y los principales objetivos son la vigilancia de crecimiento, desarrollo y la dieta. Estudios bioquímicos para el seguimiento y control incluyen: la determinación de carnitina libre y acilcarnitinas
10. Deficiencia del transportador de carnitina y de las enzimas carnitilpalmitoiltransferasa I y II. Alteración de la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga • Clínica de CPT I: encefalopatía hepática, hipoglucemia hipocetósica y la aparición brusca de falla hepática generalmente en lactantes Déficit de carnitin palmitoiltransferasa I (CPT I)
11. Deficiencia del transportador de carnitina y de las enzimas carnitilpalmitoiltransferasa I y II. Alteración de la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga Existen 3 formas: •Letal neonatal: los niños desarrollan insuficiencia respiratoria, convulsiones, insuficiencia hepática, miocardiopatía, arritmia, hipoglucemia hipocetósica •Hepatocardiomuscular infantil grave: Inicia en el 1er año de vida, afecta el hígado, corazón y los músculos. •Miopática: menos grave más frecuente, se caracteriza por episodio de mialgia, debilidad muscular y rabdomiólisis, pueden ser desencadenados por el ejercicio, el estrés, la exposición a temperaturas extremas, infecciones o el ayuno Déficit de carnitin palmitoiltransferasa II (CPT II)
12. Diagnóstico y tratamiento Diagnóstico • Diagnóstico bioquímico: espectrometría de masas en tandem • Diagnóstico definitivo: detección de la reducción de actividad de la enzima Tratamiento • De la carnitina- acilcarnitina translocasa y de carnitina palmitoil transferasa tipo II, se indica 150 a 200 mg/kg/día de L carnitina • Deficiencia de CPT II es dietético con administración de carbohidratos (70%) y grasa (<20%) Recomendaciones • Se recomienda evitar ayuno por más de 4 horas en niños de 4 meses, en niños de 5 y 12 meses se puede agregar una hora por mes hasta máximo 8 horas de ayuno • Comidas frecuentes • Incrementar la ingestión de hidratos de carbono durante los episodios en los que el requerimiento energético sea mayor • Niños entre 4 y 8 años de edad deben consumir 10g de ácido linoleico y 0.9g de ácido α- linolénico por día
14. Enfermedad de Fabry
15. Definición Trastorno metabólico hereditario debido a mutaciones en el gen de la AGLA, situado en el cromosoma X (Xq22.1), que originan un déficit de Alfa A-galactasidasa lo que condiciona la acumulación de glucoesfingolípidos en los lisosomas. ▪ La causa de muerte es en primer lugar insuficiencia renal; en segundo insuficiencia cardíaca, y accidentes cerebrovasculares. ▪ La incidencia a nivel global es cercana a 1:3.100 en varones, se desconoce la cifra de ambos géneros. ▪ Prevalencia de la variante renal es de 0.2-1.2% ▪ Prevalencia de la variante cardiaca es de 1-6.3% ▪ Prevalencia de la variante cerebrovascular es 4.9% en varones y 2.4% en mujeres
16. Fisiopatología La deficiencia de la alfa galactosidasa A resulta en defectos en la degradación de los glicoesfingolípidos y lleva a una anormal acumulación de globotriaosilceramida. DAÑO VASCULAR
17. Clínica En la infancia y adolescencia (< 16 años) • Dolor neuropático, dolores crónicos en las articulaciones, anomalías oftalmológicas, hipoacusia, hipersensibilidad al calor y el frío, trastornos gastrointestinales, letargo y fatiga, angioqueratomas, primeras anomalías renales y cardiacas. Edad adulta temprana (17-30 años). • Otros angioqueratomas, linfedemas en MP, riñones: proteinuria e IR avanzada • Corazón: miocardiopatía hipertrófica e hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina de pecho, arritmias • SNC: ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, depresión. Edad adulta avanzada (>30 años). • Insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco • Recidiva de AIT e infarto cerebral • Insuficiencia renal, necesidad de diálisis
19. Diagnóstico ▪ En mujeres: Diagnóstico de confirmación se necesita analizar la actividad enzimática de AGLA en leucocitos o en cultivos celulares y realizar un estudio molecular del gen AGLA. ▪ En hombres: El estándar de oro para el diagnóstico definitivo es la demostración de la deficiencia enzimática severa en leucocitos y una mutación patogénica en el gen GLA.
20. Tratamiento Manejo multidisciplinario: ▪ IECA en pacientes con ERC o albumina urinaria >300 mg/dl. ▪ Trasplante renal: EF y daño renal severo ▪ Manejo del dolor neuropático se recomienda: ▪ Primera línea: carbamazepina ▪ Segunda línea: fenitoína, gabapentina, pregabalina. ▪ Crisis de dolor: opioides ▪ Afección cerebro vascular: aspirina, clopidogrel, anticoagulantes. ▪ Síntomas gastrointestinales: antiespasmódicos, reguladores del tránsito y antidiarreicos. Algasidasa
22. Algasidasa
23. Pelagra
24. Enfermedad sistémica producida por deficiencia de vitamina B3 (niacina) ▪ Nivel socioeconómico bajo ▪ Consumo bajo de alimentos ricos en niacina y/o triptófano. ▪ Afecta principalmente adultos mayores, rara vez en la infancia, pero en niños y adolescentes cuando estan expuestos a dietas pelagrogénicas. Deficiencia de niacina (Vit B3) exógena o endógena (precursor triptófano) Falta de coenzima I y II Inhibición de la reparación de células con recambio celular alto Disminución de la actividad de enzimas coenzima I y II Alteración de las células de piel y tubo digestivo. Fisiopatología de Pelagra Definición
25. Clasificación Pelagra Primaria: baja ingesta de niacina o triptófano Secundaria: alteraciones del metabolismo intermedio que afecta la síntesis de niacina Multifactorial: cuando involucra ambas
26. Signos y síntomas Diagnóstico Las 4 D • Diarrea • Dermatitis • Demencia • Death (muerte) Diagnóstico es meramente clínico, estudios no se recomiendan por el alto costo y el tiempo en el que se tienen los resultados.
27. Tratamiento ▪ Triptófano ▪ 3 a 4 meses: 17 mg/kg ▪ 2 años: 12.5 mg/kg ▪ 10 a 12 años: 3.3 mg/kg ▪ Adultos: 3.5 mg/kg ▪ Nicotianamina 300 mg por 3-4 semanas
29. Galactosemia
30. Definición Enfermedad hereditaria (autosómica recesiva) del metabolismo de los hidratos de carbono ocasionada por una deficiencia enzimática, lo que resulta en la acumulación de los metabolitos galactitol y galactosa-1-fosfato • Mutaciones en el gen GALT. • Las mutaciones más frecuentes México en un 71% de los casos son la Q188R, IVS2-2A>G y N314D • Más severas por presentar ausencia de actividad enzimática. Etiología • Frecuencia de 1:14,000 a 1:80,000 a nivel mundial. • En México, el IMSS reporta una frecuencia de 1:59,158 Epidemiología
31. Fisiopatología
32. Clasificación Galactosemia primaria (Deficiencia congénita de GALT, GALK, GALE) Tipo 1. Galactosemia causada por la deficiencia de galactosa- 1-fosfato uridil transferasa (GALT) y se clasifica en: °Galactosemia clásica °Galactosemia clínica °Galactosemia bioquímica Tipo 2. Deficiencia de galactosa cinasa (GALK/GALK). Tipo 3. Deficiencia de galactosa-4-fosfato epimerasa. Galactosemia secundaria Generada por patologías como: hepatitis congénita, malformaciones hepáticas arteriovenosas, alteraciones metabólicas como tirosinemia tipo I, citrulinemia tipo 2 y síndrome de Fanconi-Bickel.
33. Detección de galactosemia clásica por tamiz neonatal (IMSS) REALIZACIÓN DE TAMIZ NEONATAL • Instituciones públicas, en el día 3 y 5 de vida (durante la primera atención preventiva en el primer nivel) • En centros privados, las primeras 24 horas de vida (antes del egreso hospitalario del recién nacido) en el tamizaje
34. Cuadro clínico Inicia posterior a la ingesta de leche humana o fórmulas que contienen galactosa siendo manifestaciones de una intoxicación aguda. Crisis convulsivas, rechazo al alimento, vómitos, diarrea, ictericia, hipotonía, encefalopatía en diferentes grados. Insuficiencia hepática con coagulopatía, cataratas, disfunción tubular renal generalizada, septicemia por E. coli y muerte Etapas tardías: falla para crecer, dispraxia verbal y disfunción ovárica con hipogonadismo hipergonadotrópico
35. Diagnóstico Diagnóstico de sospecha • Medición de GALT, galactosa total (GT) y G-1-P • Se establece cuando los resultados de galactosa total es mayor o igual a 10 mg/dl en el tamiz neonatal. Diagnóstico definitivo • Medición de galactosa uridiltransferasa (GALT) y galactosa-1-fosfato en plasma por reacción enzimática, ensayo espectrofotométrico y/o análisis cuantitativo radioenzimático. • Galactosa-uridiltransferasa (GALT) menor o igual a 9.5 umol/h/gr Hb (Duarte). Menor a 2 umol/h/gr Hb (clásica). • Galactosa-1-fosfato (GALT-1-P) mayor o igual a 1 mg/dl
36. Tratamiento Debe iniciar en las primeras semanas de la vida y mantenerse de un modo estricto durante toda la vida mediante: ▪ Eliminación de la galactosa de la dieta, ante la menor sospecha clínica o resultado positivo de las pruebas confirmatorias para prevenir las secuelas irreversibles o muerte en la etapa neonatal. ▪ Fórmula de proteína de soya. ▪ Micronutrimentos, vitamina D y calcio
38. Bibliografía ▪ Detección, Diagnóstico y Tratamiento de los Defectos De Oxidación De Ácidos Grasos (errores innatos del metabolismo) Población pediátrica Nivel de Atención: 1º, 2º y 3º, México: Secretaría de Salud; 5 de octubre de 2015 ▪ Diagnóstico, tratamiento y seguimiento multidisciplinario en enfermedad de Fabry en el segundo y tercer nivel de atención. Ciudad de México, Secretaría de Salud, 16/03/2017. ▪ Diagnóstico y Tratamiento de la Pelagra en Edad Pediátrica. Guía de Evidencias y Recomendaciones: Guía de Práctica Clínica. México, CENETEC; 2017. ▪ Galactosemia. Tamizaje, diagnóstico, tratamiento médico de las complicaciones e intervención nutricional. Guía de Evidencias y Recomendaciones: Guía de Práctica Clínica. México, CENETEC; 29/06/2017