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1. INDUCTORES Diego Escarramán Martínez Departamento Anestesiología Hospital de Especialidades “La Raza” Maestro en Ciencias de la Salud e Investigación Miembro de Sistema Nacional de Investigación Estudiante Ingeniería Física Grupo de ventilación AVENTHO-Anestesia
2. ACIDO GAMMA AMINOBUTÍRICO (GABA) Receptores GABAA y GABAB Receptor GABAA = superfamilia de receptores pentaméricos de canales iónicos dependientes de ligando Formado por 5 subunidades: α1 β2 γ2 (mas común) ˢ conductancia del cloro (Cl-) = hiperpolarización membranas celulares Responsable de efecto: hipnosis, ˣ reflejos espinales, amnesia α1 >hipnosis, α2 /α3 > ansiolisis, α5 amnesia Principal neurotrasmisor inhibitorio del sistema nervioso central
3. RECEPTOR N-METIL D-ASPARTATO Receptor ionotrópico del glutamato Glutamato Uno de los principales neurotrasmiros excitatorios del sistema nervioso central Tres receptores 1.- N-metil D-aspartato 2.- AMPA 3.- Kainato
4. RECEPTOR N-METIL D-ASPARTATO Sinapsis glutaminérgica Oxido nítrico + prostaglandinas = transmisión nitroxidérgica Terminación nerviosa, cuerpo de una segunda neurona y una célula glial Presináptica: permita entrada de calcio (Ca2+) y salida de magnesio (Mg2+) Postsinpática: entrada Ca2+, sodio (Na+) y salida potasio (K+) Eliminado hendidura sináptica por transportador dependiente de Na+ Glutamato → glutamina (glutamina sintetasa) → glutamato (glutaminasa mitocondrial)
5. RECEPTOR N-METIL D-ASPARTATO Multímeros heteroméricos permeables al calcio Receptor NMDA 4 Subunidades (NR1 , NR2 , NR3 , cofactor) Sitio unión del glutamato = NR2 Sitio unión glicina (D-serina) = NR1 Sitios de modulación por poliaminas, zinc y protones
6. Ácido gamma aminobutírico 1.- Sevo fl orane 2.- Iso fl orane 3.- Des fl orane 4.- Metahexital 5.- Propofol 6.- Etomidato 7.- Tiopental GABAA VS NMDA N-metil D-aspartato 1.- Oxido nítrico 2.- Ketamina 3.- Xenón
7. Vida de eliminación α (rapida) MODELOS FARMACOCINÉTICOS (TRICOMPARTIMENTAL) Compartimiento 1 (Q1 ) Compartimiento 2 (Q2 ) Compartimiento 3 (Q3 ) Q1 →Q2 Q2 →Q1 Q3 →Q2 Q2 →Q3 Q3 →Q1 Eliminación Vida de eliminación ß (lenta) Equilibrio entre compartimientos Vida de fase de eliminación δ
8. ANTECEDENTES - PROPOFOL 1974 “2, 6 diisopropilfenol “ 1973 Imperial Chemical Industries “Propiedades hipnóticas alquilfenoles ” 1977 “Solubilizado en cremophor” 1986 “Diprivan “ 1996 “Ácido etilendiamino - tetracético” 1999 “Metabisulfito de sodio”
9. PROPOFOL - GENERALIDADES Peso molecular 178g/mol Coeficiente de extracción hepática 0.9 Coeficiente octanol/agua (logP) 3.8 -4.0 Fracción libre 1% - 3% Anestésico intravenoso más liposoluble Alquilfenoles 2, 6 diisopropilfenol Unión a proteínas Puentes de hidrógeno Fuerzas de Van der Waals
10. PROPOFOL - PROPIEDADES QUÍMICAS Propofol 1% - 2% Aceite de soya, 10% Mantiene la masa de este fármaco en un medio estabilizado y disperso (1.1kcal/mL) Lecitina de huevo purificada, 1% -2% Funciona como emulsionante reduciendo tensión superficial entre el aceite y el agua, principales componentes emulsionantes son la fosfatidil - colina y la fosfatidil - etanolamina. Glicerol, 2.25% Mantiene a la formulación isotónica con respecto al plasma Hidróxido de sodio Ajusta el pH del fármaco para lograr una óptima estabilidad de la emulsión, trabaja como tampón Ácido etilendiamino - tetracético (1996) Metabisulfito de sodio (1999) Por la posibilidad de proliferación de microorganismos en la emulsión y sus propiedades bacteriostáticas.
11. PROPOFOL Metabolismo Hepático (oxidación y glucuroconjugación) Coe fi ciente de extracción promedio 0.90 Principales metabolitos Metabolitos quinoles y quinonas conjugados con ácido glucurónico o ácido sulfúrico Propofol glucurónido (principal metabolito en orina) 1-(2,6-diisopropil-1,4-quinol) glucurónido 4-(2,6-diisopropil-1,4-quinol) glucurónido 4-(2,6-diisopropil-1,4-quinol) sulfato Metabolitos no conjugados 2,6-diisopropil-1,4-quinol 2,6-diisopropil-1,4-quinona Eliminación Renal 0.3% sin cambios, compuestos hidrosolubles 53%, metabolitos hidrolizados 38% Pulmonar Metabolismo intrapulmonar Liberación secundaria Captación pulmonar 1er paso 28.4% +/- 11.6%
12. PROPOFOL - PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Latencia (segundos) 30 Recuperación de conciencia (minutos) 4 - 8 Peso molecular (g/mol) 178 pH (emulsión) 10.5 pKa 11 Indice de extracción hepático 0.9 Unión a proteínas (%) 98 Volumen de distribución 3.4 - 4.5 Vida media fase de distribución rápida α (minutos) 2 - 4 Vida media fase de distribución lenta ß (minutos) 30 - 60 Vida media fase de eliminación δ (horas) 4 - 7 Aclaramiento (ml/kg/min) 30
13. PROPOFOL - MECANISMO DE ACCIÓN 20% 20% 20% 20% 20% α β γ α β + + + + + - - - - - Cl- Sitio diferente a barbitúricos y benzodiacepinas =ˢ conductancia del cloro (hiperpolarización celular) Hipocampo y corteza prefrontal = inhibe liberación acetilcolina Médula espinal = antagonista glicina (espasmos opistótonos y mioclonías) Efecto bloqueante canales de calcio2+ en corteza cerebral
14. PROPOFOL - FARMACODINAMIA Sistema nervioso central ˢresistencias vasculares cerebrales ↓ consumo metabólico de oxígeno y flujo sanguíneo cerebral ˣ presión intracraneal Sistema respiratorio ↓ volumen tidal ↑ frecuencia respiratoria Apnea transitoria con hipoventilación alveolar Broncodilatación y vasodilatación arterial pulmonar Sistema gastrointestinal ↓ nauseas y vomitos Pancreatitis en presencia de hipertrigliceridemia
15. PROPOFOL - FARMACODINAMIA Sistema cardiovascular Vasodilatación arterial = hipotensión arterial Efecto vagal = bradicardia ˣ gasto cardiaco, fracción de eyección ventrículo izquierdo ↓ consumo de oxigeno del miocardio y flujo sanguíneo coronario Oculares ↓ presión intraocular = ˣ síntesis humor acuoso Inmunológico ↓ quimiotaxia de leucocitos polimorfonucleares sin afectar la fagocitosis y destrucción por adhesión Activando linfocitos: células asesinas naturales (NK) y linfocitos T = efecto citotóxico
16. Antiemético ˣ náuseas y vómitos posoperatorios Actividad anti-dopaminérgica, efecto depresor zona quimiorreceptora gatillo y en núcleo vagal, ˣ liberación glutamato y aspartato en corteza olfatoria, ˣ concentración serotonina en área postrema PROPOFOL - ACCIÓN NO HIPNÓTICA Antipruríticos ˣ prurito inducido por opioides neuroaxiales y asociado a enfermedad hepática (colestasis)
17. PROPOFOL - POSOLOGIA Contexto Dosis Inducción intravenosa Adulto 1 - 2 mg/kg Pediátrico 2.5 - 3.5 mg/kg Geriátrico 1 - 1.5 mg/kg Cardiocirgía 0.5 - 1.5 mg/kg Neurocirugía 1 - 2 mg/kg Sedación 0.2 - 0.5 mg/kg Antiemético 0.2 - 0.3 mg/kg Antiprurítico 0.2 - 0.3 mg/kg
18. PROPOFOL Pancreatitis ˢ lípidos plasmáticos, con concentraciones de triglicéridos que se cuadruplican Sindrome postpropofol Descrito en contexto pediatria Acidosis láctica, rabdomiolosis, lesión renal y colapso cardiovascular Dosis >4mg/kg/hr Dolor en sitio de administración Activación sistema quininas l-kalicreínas = libera bradiquinina = venodilatación y ˢ permeabilidad = ˢ contacto entre fase acuosa y las terminaciones nerviosas libres Orina verde Fármacos con grupos fenol Efectos secundarios
19. PROPOFOL - OTROS FÁRMACOS Cambios en composición de lípidos de emulsión Canadiense IDD-D (insoluble drug deliverymicrodroplet) Propofol-Lipuro: triglicirdiso de cadena larga y cadena mediana Fórmulas sin emulsión lipídica Ciclodextrinas: oligosacáridos cíclicos, parte no polar puede unirse a moléculas lipófilas más pequeñas Aquafol: microemulsión que utiliza surfactantes Profármacos Fospropofol: hidrosoluble, fosfono-O- metil-2,6-diisopropilfenol Aquavan
20. ALLERGIC REACTIONS TO PROPOFOL IN ADULT PATIENTS WITH EGG OR SOYBEAN ALLERGY: A RETROSPECTIVE COHORT STUDY FROM A LARGE DATABASE OF A SINGLE INSTITUTE Cohorte retrospectivo 2018 - 2021 Pacientes alérgicos: * Huevo * Soja * Ambos Un total de 22,111 pacientes Iwakiri M. JA Clin Rep. 2023 Jan. PMCID: PMC9826766 Variable Propofol (n=151) No propofol (n=85) Valor p Edad 47.0 (1.5) 50.0 (2.0) 0.24 Masculino 49 (32.5%) 20 (23.3%) 0.14 Alergia Huevo Soya Ambos 140 (92.7%) 9 (1.3%) 2 (1.3%) 65 (75.6%) 19 (22.1%) 2 (2.3%) 0.0003 0.0005 0.62 Corticosteroides Perioperatorio Intraoperatorio Ambos 34 (22.5%) 17 (11.3%) 19 (12.6%) 2 (1.3% 20 (23.3%) 13 (15.1%) 7 (8.1%) 0 (0) 1.00 0.42 0.39 0.54 Antihistamínicos Perioperatorio Intraoperatorio Ambos 27 (17.9%) 26 (17.2%) 1 (0.7%) 0 (0) 23 (26.7%) 17 (19.8%) 7 (8.1%) 1 (1.2%) 0.14 0.73 0.005 0.36 El uso de propofol no se asoció significativamente con un mayor riesgo relativo de reacciones alérgicas en pacientes con alergia al huevo/soja.
21. EFFECTS OF SEDATIVE DOSES OF PROPOFOL, DEXMEDETOMIDINE, AND FENTANYL ON MEMORY AND PAIN IN HEALTHY YOUNG ADULTS: A RANDOMIZED, CONTROLLED, SINGLE-BLIND CROSSOVER STUDY USING FUNCTIONAL MAGNETIC RESONANCE IMAGING AT 7 TESLA Vogt KM. Anesthesiology. 2025 Aug 1. PMCID: PMC12237596 Estudio aleatorizado, controlado, cruzado y simple ciego (92 adultos sanos) Comparo propofol, dexmedetomidina, fentanilo y placebo Cada participante recibió un escaneo con fármaco y otro sin fármaco. Durante fMRI a 7 Tesla, se aplicaron 80 estímulos verbales (algunos acompañados de descargas dolorosas) y se registraron respuestas de memoria y dolor Inhibición de regiones clave del “pain matrix” Reduce activación en áreas directamente asociadas a procesamiento nociceptivo Ínsula bilateral: integración sensorial y componente afectivo del dolor Corteza cingulada anterior: atención al dolor Hipocampo y amígdala: memoria emocional del dolor) Propofol disminuye la percepción del dolor y reduce la activación de regiones clave del “pain matrix” (ínsula, cingulado, hipocampo, amígdala), además de afectar la codificación de memoria = ↓ Percepción subjetiva del dolor
22. PROPOFOL CAUSES VASODILATION IN VIVO VIA TRPA1 ION CHANNELS: ROLE OF NITRIC OXIDE AND BKCA CHANNELS Sinha S. PLoS One. 2025 Apr 1. PMCID: PMC4382130 Propofol causa vasodilatación principalmente al activar canales TRPA1 del endotelio. Esta activación aumenta Ca²⁺ intracelular, estimulando eNOS para producir NO y abriendo canales BKCa. Tanto el NO como la hiperpolarización inducida por BKCa relajan el músculo liso vascular, disminuyendo el tono arterial y generando hipotensión.
23. ANTECEDENTES - ETOMIDATO 1964 Janzen “Sintetiza [(1R)-1-feniletil] imidazol-4-carboxilato de etilo ” Inicialmente desarrollado como agente antifungico, 1973 Doenicke “Lo utiliza por primera vez”
24. ETOMIDATO - GENERALIDADES Derivado imidazólico carbonizado con un carbono quiral Propilelglicol Solvente Lipuro Aceite de soja, triglicéridos de cadena media, glicerol, lecitina de huevo, oleato de sodio y agua Peso molecular 342kDal Coeficiente extracción hepática 0.9 Coeficiente octanol/agua (log P) 1.00 No tiene efectos analgésicos
25. ETOMIDATO Metabolismo Hepático y esterasas plasmáticas (hidrolisis cadenas laterales) Contraindicaciones Menores de 2 años Hipersensibilidad Porfiria (ALA sintetasa) Eliminación Renal (85%) y biliar (13%) Unión a proteínas Fuerte unión a proteínas plasmáticas Metabolito Ácido carboxílico (metabolito inanctivo)
26. ETOMIDATO - PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Latencia (segundos) 30 - 60 Recuperación de conciencia (minutos) 4 - 6 Peso molecular (g/mol) 244.2 pH (propilenglicol) ) 8.1 pKa 4.2 Indice de extracción hepático 0.9 Unión a proteínas (%) 75 Volumen de distribución 4.5 Vida media fase de distribución rápida α (minutos) 2 - 3 Vida media fase de distribución lenta ß (minutos) 7 - 13 Vida media fase de eliminación δ (horas) 4 - 5 Aclaramiento (ml/kg/min) 15 - 20
27. ETOMIDATO - MECANISMO DE ACCIÓN 20% 20% 20% 20% 20% α β γ α β + + + + + - - - - - Cl- Acción directa o agonismo alostérico (receptor GABAA ) = corriente postsináptica inhibitoria y prolonga inhibición postsináptica = ˣ respuesta de frecuencia de circuitos neuronales ˢ activación receptores extrasinápticos = ˢ tónica inhibitoria y ˣ
28. ETOMIDATO - FARMACODINAMIA Sistema nervioso central ↓ consumo metabólico de oxígeno y flujo sanguíneo cerebral ˣ presión intracraneal (50%) Mantiene reactividad CO2 Sistema respiratorio Depresión respiratoria (dosis dependiente) + ↑ frecuencia respiratoria ˢ gradiente alveolar arterial de oxígeno ˣ presión arterial de oxígeno y saturación parcial de oxigen, ˢ presión Sistema gastrointestinal ↑ nauseas y vomitos
29. ETOMIDATO - FARMACODINAMIA Sistema cardiovascular Mantiene estable: presión arterial media, presión venosa central, volumen sistólico e índice cardiaco (0.3mg/kg) Poco efecto sobre los índices de contractilidad (dP/dTmáx) Poca modificación en frecuencia cardiaca Vasodilatación coronaria sin cambios en consumo metabólico de oxigeno ni lactato - equilibrio energético Oculares ↓ presión intraocular (50%) Reflejo oculopalpebral desaparece al comenzar inducción Hepáticos Individuos sanos no produce variaciones significativas en niveles de enzimas hepáticas (transaminasas, fosfatasas alcalinas, gamma - glutamil transpeptidasa)
30. ETOMIDATO - ESTEROIDOGÉNESIS Inhibe enzima 11β - hidroxilasa = paso de 11 - desoxicortisol a cortisol
31. ETOMIDATO - POSOLOGIA Contexto Dosis Inducción intravenosa Adulto 0.2 - 0.4 mg/kg Pediátrico 0.3 - 0.5 mg/kg Geriátrico 0.15 - 0.25 mg/kg Cardiocirgía 0.1 - 0.2 mg/kg Sedación 0.1 - 0.2 mg/kg
32. ETOMIDATO Manifestaciones excitatorias Mioclonías, re fl ejo de una hiperexcitabilidad neuromuscular como consecuencia de una desinhibición de la actividad subcortical Tromboflebitís Poco frecuente y no parece tener relación con el dolor a la inyección ni con el tipo de solvente Dolor en sitio de administración Por acción del solvente, calibre de la vena (determinante) y velocidad de administración (no parece in fl uir) Neurológicas Pueden desencadenar una crisis típica en pacientes epilépticos, por lo que se recomiendo su uso cuidadoso en este tipo de pacientes Efectos secundarios
33. ETOMIDATE AND ITS DERIVATIVES: TIME TO SAY GOODBYE? Sneyd JR. Br J Anaesth. 2025 Jan. PMID: 39756850 Caracteristica Especie de testero Decenlase Carbo-etomidato Efecto insignificante sobre la 11 beta-hidroxilasa Ratas Sin progreso Metoxicarbonil etomidato Soft drug Ratas Acción ultracorta Dimetil-metoxicarbonil metomidato Soft drug Ratas Recuperación del índice de supresión de ráfagas del 95% después de una infusión de 120 min en 14 min Ciclopropil-metoxicarbonil metomidato Soft drug Ratas Recuperación del índice de supresión de ráfagas del 95% después de una infusión de 120 min en 4.2 min Ciclopropil-metoxicarbonil metomidato (ABP-700) Soft drug Humanos Inicio y fin de acción rápidos, sin supresión adrenocortical, movimientos involuntarios (mioclonas) Clorhidrato de etomidato de metoxietilo Soft drug Humanos Movimientos involuntarios (mioclonías), dolor al inyectar
34. ETOMIDATE VERSUS KETAMINE FOR EMERGENCY ENDOTRACHEAL INTUBATION: A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL Matchett G. Intensive Care Med. 2022 Jan. PMID: 34904190 Ensayo clinico aleatorizado Unicéntrico 801 pacientes críticos * 400 grupo etomidato (0.2–0.3 mg/kg) * 401 grupo ketamina (1–2 mg/kg) 0 4 8 12 16 20 24 28 Dias Probabilidad de supervivencia 0% 60% 80% 100% p=0.005 p=0.294 Numero riesgo Etomidato Ketamina 396 395 324 348 302 328 290 301 280 290 265 278 257 268 253 264 Pacientes asignados aleatoriamente a grupo de ketamina tuvieron una probabilidad significativamente mayor de supervivencia el día 7, pero no el día 28
35. ANTECEDENTES - KETAMINA 1929 “Se comercializa por primera vez“ 1926 Maddox “Sintetiza fenciclidina ” 1968 Calvin “Sintetiza la ketamina” 1970 “Polvo de angel “ 1990 “Se describe la farmacología de receptores NMDA” 2000 “Hiperalgesia inducida por opioides” 1906 Domino y Corssen “Anestesia disociativa “
36. KETAMINA - GENERALIDADES Peso molecular 238 g/mol Metabolito Norketamina Efectos analgésicos importantes Derivada del ácido lisérgico es una acilciclohexidina con relación estructural con la fencilidina y cicloexilamina. Tiene dos enantiómeros Isómeros quirales La S(+)-ketamina aproximadamente 4 veces más potente que R(−) ketamina y 2 veces más potente que racemato Unión a proteínas Baja unión a proteínas 20% v- 30%
37. ENANTIÓMEROS Clorhidrato de S1 (+) ketamina Clorhidrato de R1 (-) ketamina Potencia 4 veces más Menos Efectos excitatorios Menos Más Afinidad por los receptores NMDA 4 veces más Menos Potencia analgésica 3 veces más Menos Efectos psicomiméticos Menos Más Recaptura de catecolaminas Presente Ausente Salivación Menos Más Recuperación Mas rápido Más lenta Índice terapéutico Menos Menos
38. KETAMINA - VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Biosdisponibilidad Pico plasmático Latencia Intravenoso 100% 30 - 60 segundos Intramuscular 93% 5 minutos 2 - 3 minutos Intranasal 50% 5 - 10 minutos Intrarrectal 25% 10 minutos Vía oral 20 - 40 minutos
39. KETAMINA - PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Recuperación de conciencia (minutos) 10 - 15 minutos Peso molecular (g/mol) 238 g/mol pH (dependiendo de la preparación) 3.4 - 5.5 pKa 7.5 Indice de extracción hepático 1 Unión a proteínas (%) 10 - 30 Volumen de distribución 2.3 Vida media fase de distribución rápida α (minutos) 15 Vida media fase de distribución lenta ß (minutos) 11 - 17 Vida media fase de eliminación δ (horas) 2 - 3 Aclaramiento (ml/kg/min) 15 - 20
40. KETAMINA - METABOLISMO Y ELIMINACIÓN Metabolismo N-demetilación e hidroxilación • Norketamina (80%) - metabolito activo - eliminación lenta, pica en 30 minutos • Norketamina hidroxilada = hidroxinorketamina (15%) •Hidroxilación de ciclohexalamina = oxidriloketamina (5%) Eliminación Orina como metabólitos hidroxilados 90% Fecal inalterada de 4-5%
41. KETAMINA - OTROS ASPECTOS Estado cataléptico Ojos permanecen abiertos, con nistagmo lateral característico que aparece en torno a concentración de 200 ng/ ml Anestesia disociativa Altera electroencefalograma de forma radicalmente diferente a agonistas GABAérgicos Suprime actividad alfa e induce ondas theta, pero también ondas β y γ rápidas [ Suprime conexiones frontoparietales paradójicamente activa corteza prefrontal ˢ conectividad con zonas del hipocampo, corteza cingulada e ínsula, además, activa algunas regiones talámicas - +
42. KETAMINA - MECANISMO DE ACCIÓN Interactúa con numerosos sistemas : receptores monoaminérgicos, colinérgicos, opioides, HCN1, NMDA, complejas interacciones con el sistema GABAérgico y canales sodio y calcio Glutamato Bloqueo selectivo Síntesis mensajeros difusibles: oxido nítrico y prostaglandinas (transmisión nitroxidergica) Opioide Receptores µ y κ (antihiperalgésicas) Proteina C ˠactiva fosforilación = bloqueo magnesio + entrada calcio = regulación a la baja receptores opioides (tolerabilidad) y respuesta exacerbada de transmisión nociceptiva (hiperalgesia) Monoaminérgicos Bloqueo recaptura noradrenalina, dopamina y serotonina Sistema colinérgico Nicotínico: combinación curare = ˢ bloqueo neuromuscular Muscarínicos: efecto ortosimpático y broncodilatador Canales Calcio: ˣ corriente de calcio tipo L = broncodilatación, vasodilatación Sodio: antagonista canales de sodio = anestesia local Receptores HCN1 Efectos en marcapasos neuronales y cardíacos e implicados en dolor. Efecto hipnótico
43. Antidepresivo Estimulación secreción BDNF (factor neurotró fi co derivado del cerebro) ˠ se une receptor TrkB (receptor de tropomiosina cinasa B) en hipocampo y corteza prefrontal ˠ activa mTOR = inhibe glucógeno cinasa 3 KETAMINA - ACCIÓN NO HIPNÓTICA Antiinflamatorio e inmunomoduladora Inhibe activación de leucocitos y producción de integrinas, citocinas, radicales libres y oxído nítrico Promueve apoptosis de células proinflamatorias Evita reacción in fl amatoria exacerbada = reconocimiento de lipopolisacárido por receptores de tipo Toll, inhibición TNF-α y factor NF-kB
44. KETAMINA - FARMACODINAMIA Efectos cardiovasculares ↑ frecuencia cardiaca, gasto cardíaco y presión arterial Efectos en miocardio Bloqueo canales sodio, calcio Efecto inótropico - ˣfunción sistólica y diastólica pero sin disminuir fracción de eyección del ventrículo izquierdo Ritmo cardiaco ˢ periodo refractario relativo Musculo liso vascular Vasodilatación: inhibe calañés de calcio dependientes de voltaje y ˢcalcio intracelular Circulación pulmonar ˢresistencias vasculares pulmonares Mecanismos centrales ˢ catecolaminas circulantes = inhibe recaptación Efecto simpatocomimético Inhibe corriente de sodio en neuronas parasimpáticas en núcleo ambiguo (participan en taquicardia)
45. KETAMINA - FARMACODINAMIA Sistema respiratorio ˢ ventilación minuto y frecuencia respiratorio Apnea = dosis elevada >2mg/kg y rápida ˢ espacio muerto (Vd /Vt ) y PaCO2 Broncodilatación Secretagogo Sistema nervioso central No ˢ presión intracraneal Preserva flujo sanguíneo cerebral Inhibe excitotoxicidad glutamatérgica ˣ consumo metabólico cerebral de oxígeno con preservación de la autorregulación y del acoplamiento entre el flujo y el metabolismo cerebral
46. KETAMINA - POSOLOGIA Contexto Dosis Inducción intravenosa Adulto 1 - 2 mg/kg Niño > 3 meses 2 - 3 mg/kg Niño < 3 meses 1 - 2 mg/kg Sedación vía oral 3 - 10 mg/kg Sedación vía nasal 6 mg/kg Sedación vía rectal 10 mg/kg Sedación vía intramuscular 5 - 10 mg/kg Analgesia intravenosa 0.2 - 0.5 mg/kg Analgesia intramuscular 2 - 4 mg/kg Mantenimiento analgesia 0.25 - 0.5 mg/kg/hr
47. ANTECEDENTES - TIOPENTAL 1863 Adolf von Baeyer “Manolin urea ” 1869 Hermann Emil Fischer y Josef von Mering “Introducen barbital” 1911 Hörlein “Introduce fenobarbital” 1930 “Se introduce pentobarbital en anestesia” 1957 Stoelting “Sintetiza metoexital” 1936 Lundy “Primers ensayos clínicos en clinica Mayo”
48. BARBITÚRICOS - APLICACIONES Anticonvulsivo Hipnótico / sedante Psiquiátrico Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores de la α-amilasa Inhibidores de la ureasa Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de la lisina (LSD1) Inhibidores de la NS3 del virus de la hepatitis C Agentes anti-SIDA Antioxidantes Antibióticos
49. BARBITÚRICOS - APLICACIONES De los más de 2,500 derivados del ácido barbitúrico, más de 50 están disponibles en el mercado Nombre Uso médico Amobarbital Insomnio, sedación preoperatoria, anticonvulsivo Pentobarbital Sedación, insomnio Tuinal Insomnio cronico, ansiedad Butisol Inductor del sueño, ansiedad Secobarbital Insomnio, sedación , ansiedad Mefobarbital Epilepsia Aprobarbital Sedación, hipnosis, anticonvulsivo Fenobarbital Epilepsia, estatus epileptico, sedación, sindrome abstinencia por alcohol Metarbital Anticonvulsivo, epilepsia Butalbital Dolor, cefaleas Metohexital Inducción, mantenimiento de la anestesia Tiopental Sedación, inducción, hipertensión intracraneal, anticonvulsivo
50. BARBITÚRICOS - CLASIFICACIÓN Tiobarbitúricos Tiopental Oxibarbitúricos Methoxital Tipo de acción Tiempo Ejemplo Prolongada 6 hrs - 8 hrs Fenobarbital Intermedia 4hrs - 6 hrs Amobarbital, butalbital Corta 2hrs - 4 hrs Secobarbital, pentobarbital Ultracorta 10min - 30 min Tiopental, methoxital Tiempo de acción Clasificación química
51. TIOPENTAL - GENERALIDADES Barbitúrico azufrado Mezcla con otros fármacos Tienda a cristalizarse Cinética de orden 0 Michaelis Menten (concentraciones plasmáticas >50mcg/ml) Reducción del 50% de concentración plasmática se prolonga con la duración de su administración intravenosa Peso molecular 264 g/mol Metabolitos Ácido tiobarbitúrico Pentobarbitona No tiene efectos analgésicos
52. TIOPENTAL - PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Latencia (segundos) 10 - 30 Recuperación de conciencia (minutos) 3 - 5 Peso molecular (g/mol) 264 g/mol pH (dependiendo de la preparación) 10.5 pKa 7.6 Indice de extracción hepático 0.15 Unión a proteínas (%) 85 - 90 Volumen de distribución 1.33 - 3.3 Vida media fase de distribución rápida α (minutos) 2 - 4 Vida media fase de distribución lenta ß (minutos) 45 - 60 Vida media fase de eliminación δ (horas) 10 - 12 Aclaramiento (ml/kg/min) 1.6 - 4.3
53. TIOPENTAL - MECANISMO DE ACCIÓN 20% 20% 20% 20% 20% α β γ α β + + + + + - - - - - Cl- Relacionados al GABA Hiperpolarización mediana por aumento en la actividad sináptica del GABAA Inhibición de las acciones sinápticas de neurotrasmisores exitatorios, disminuyendo respuesta de neuronas corticales (aceite colina) Otros Deprime sustancia reticular ascendente, talamo ventrobasal, corteza, centros controladores de ventilación y circulación Probable efecto en receptores NMDA = disminución de glutamato (dependiente a su concentración)
54. TIOPENTAL - FARMACOCINÉTICA Absorción Rapida 2hrs - 4 hrs Biodisponibilidad del 90% Cinética de primer orden = tiopental Metabolismo Realizado por citocromo P450 (N-glucosilaci ó n) Metabolitos = feniletilmalonamida y fenobarbital Aumenta ácido aminovulínico sintetiza = crisis por fi ria Causa tolerancia Distribución Atraviesa rápida barrera hematoencefálica = alta liposolubilidad Redistribución rapida (brazo - cerebro) Excreción 25% excretado sin modi fi caciones en orina Edad dependiente
55. TIOPENTAL - FARMACOCINÉTICA Tipo de acción Farmaco Semivida eliminación (hr) Duración efecto (hr) Concentración toxica mínima (mg/ ml) Prolongada Mefobarbital Fenobarbital 10 - 70 80 - 120 > 6 - 12 > 6 - 12 > 30 > 30 Intermedia Amobarbital Aprobarbital Butalbital 10 - 40 14 - 34 35 > 4 - 6 > 4 - 6 > 4 - 6 > 10 > 10 > 7 Corta Pentobarbital Secobarbital 15 - 50 15 - 40 > 3 - 4 > 3 - 4 > 10 > 10 Ultracorta Metohexital Tiopental 3 - 5 6 -8 < 0.5 < 0.5 > 5 > 5
56. TIOPENTAL - FARMACODINÁMICA Sistema nervioso central Dosis bajas (<3mg/kg) ˢ actividad cortical rápida acompañada por ˣ del nivel de conciencia y en ocasiones estado eufórico Dosis dependiente: ˣ consumo metabólico de oxígeno y ATP cerebral ˣ de flujo sanguíneo cerebral = ˣ presión Sistema respiratorio Dosis bajas (<3mg/kg): ˢ volumen tidal sin alterar los reflejos laríngeos y traqueobronquiales Dosis altas (>5mg/kg) : puede producir apnea con ˣ de respuesta a hipercapnia e hipoxia, ademas, abolición de reflejos laríngeos y traqueobronquiales.
57. TIOPENTAL - FARMACODINÁMICA Sistema cardiovascular Dosis moderada (3-5mg/kg): descensos del 10 al 25% de presión arterial, gasto cardiaco e índice cardiaco, dosis mayores (9 mg/kg) producen descensos de hasta el 50% ˣ gasto cardiaco = ˢ frecuencia cardíaca y resistencias vasculares periféricas Taquicardia podría deberse a estimulación de reflejos simpáticos mediados por barorreceptores = ˢ consumo de oxígeno cardíaco y flujo sanguíneo cardíaco Puede producir prolongación QT Sistema gastrointestinal y endócrinas ˣ tono y motilidad gastrointestinales Por su radical azufre, tiene ligera actividad antitiroidea
58. TIOPENTAL - EFECTOS ADVERSOS Sistémicas Alérgicas: puede causar rashs y urticaria, el choque anafiláctico es muy raro (1 de cada 30 000). Mecanismo se relaciona con la liberación directa de histamina desde los mastocitos y los basó fi los Crisis de profiria aguda: produce ˢ de la sintetasa responsable de formación ácido δ-aminolevulínico = crisis de por fi ria aguda Locales Administración intravenosa: puede provocar in fl amación local, necrosis (por alcalinidad) Administración intrarterial: complicación grave pero rara = dolor extremo seguido de cianosis, necrosis, lesiones neurológicas). Se atribuye a formación de precipitados cristalinos, agregación plaquetaria, liberación de noradrenalina con vasoconstricción y obstrucción mecánica arterial
59. TIOPENTAL - POSOLOGIA Contexto Dosis Inducción intravenosa Adulto 3 - 5 mg/kg Niño 5 - 6 mg/kg Neonato 6 - 7 mg/kg Geriátrico 2 - 3 mg/kg Coma barbitúrico Adulto 5 - 7 mg/kg Niño 7 - 9 mg/kg Mantenimiento de coma barbitúrico 3 mg/kg/hr Anticonvulsiva 1 - 2 mg/kg Sedación 0.5 - 1 mg/kg
60. SÍGUEME…….. DiegoEscarraman Diego Escarraman