Plans experimentaux de type Zelen P.Ravaud

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March 23, 2009
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Plans experimentaux de type Zelen P.Ravaud

12h15-12h30 Plans experimentaux de type Zelen P.Ravaud

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March 23, 2009
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  1. 1 Plans expérimentaux de type ZELEN Ph. Ravaud Inserm U738«

    Modèles et méthodes de l’évaluation thérapeutique des maladies chroniques » Département Epidémiologie, Biostatistique et Recherche Clinique, Hôpital Bichat Université Paris 7
  2. 2 Schéma de Zelen « (post) Randomised consent design trial

    » • Ancien, publication initiale NEJM 1979 • Rarement réalisé 40 essais recensés en 1992 • 58 essais depuis 1990 • Regain d’intérêt récent
  3. 3

  4. 4

  5. 5

  6. 6 Avantages méthodologiques du schéma de Zelen • Echantillon de

    malades plus représentatifs de la population à laquelle on va appliquer le traitement ( biais de sélection) • Limitation de l'effet Hawthorne (modification de comportement liée à la participation à un essai) • Limitation des biais liés à la "resentful demoralisation" (patients démoralisés ont plus de risque de sortir d'essais ou de rapporter des effets indésirables ou des scores de qualité de vie moindre) en particulier si attentes fortes des malades • Permet en partie d'éviter les biais liés à l'absence d'aveugle (proche des essais avec aveugle des hypothèses)
  7. 7 Influence de la pré-randomisation : coût du principe d’autonomie

    • Cancer du sein : 150 000 décès en 10 ans • Traitement adjuvant :  du risque de décès de 6 %  900 vies sauvées/an • Capacité d’inclusion 1000 patients/an  délai nécessaire 6 ans • Pré-randomisation x 2 inclusions  délai 3 ans • Soit gain potentiel de 2 700 vies (Baum, BMJ, 1998)
  8. 8 Schéma de Zelen et nombre de patients à inclure

    • Initialement proposé pour améliorer le recrutement • En pratique peut nécessiter d’augmenter le nombre de malades à inclure • Mais le rejet du design de Zelen sous prétexte qu’il pourrait réduire la puissance de l’essai équivaut à mette en avant l’intérêt de l’essai par rapport à l’intérêt du patient
  9. 9 Avantages éthiques du schéma de Zelen "More humane way

    of dealing with the problem of raising people's expectations that they may access a new treatment, only to find their hopes dashed if allocated to control" (Altman DG, Eur J Cancer, 1995 ; Adamson, Contemp Clin Trials, 2006)
  10. 10 Randomised consent design Considérations éthiques • Malades non prévenus

    qu’ils sont randomisés • Malades non prévenus du recueil des données en routine (mais identique aux études épidémiologiques, … ou rétrospectives) (ALTMANN, 1997)
  11. 11 Ethique et Zelen • Certains comités éthiques sont opposés

    au Zelen • De très nombreux essais ont été approuvés aux USA (autorisés par les federal US regulations) et plusieurs en France • Le BMJ a décidé de publier les essais avec schéma de Zelen même si les éthiciens y sont opposés • Le caractère éthique ou non du Zelen comme pour toute chose dépend des circonstances Torgenson D
  12. 12 Essai ECMO (Extra-corporated membrane oxygenation ) Motivations du choix

    du schéma de Zelen • Inutile de soumettre les parents au stress psychologique de la randomisation alors que traitement expérimental non accessible en dehors de l’essai et que les chances de succés avec le traitement standard étaient très faibles • Enfants du bras traitement standard ne sont pas des « experimental subjects » • Les parents des enfants du groupe témoin n’ont pas de choix réel et le traitement proposé a une probabilité de succès faible • Crainte d’une pression extrême pour obtenir un traitement par ECMO (cross-over)
  13. 13 Plans expérimentaux se rapprochent (au plan éthique) du schéma

    de Zelen – Randomisation de périodes (mois) ou pseudo- randomisation (attribution du traitement selon le jour d'arrivée) – Essais randomisés à unité de randomisation collective
  14. 14 Quand utiliser un schéma de Zelen • Dans certains

    essais comparant une nouvelle technique au traitement standard dans des situations où le consentement entraînera un stress majeur – Oncologie (en particulier pédiatrique) – Chirurgie • Dans certaines populations particulières
  15. 15 Your baby is in a trial All too often

    we say that a change is being made to protect the patients, when in fact it is to protect the investigators or their institution, or to improve the statistical aspects of the trial. (Editorial, Lancet, 1995)
  16. 16 Your baby is in a trial The parents of

    children randomised to ECMO would be given the same brief written description of the study and told the potential benefits and risks of ECMO before written consent for ECMO is obtained. This design respects the right of a family to know what is happening to their baby, while minimising the stress caused by asking frightened and confused parents to make complex decisions. Most of the responsibility is thereby placed on the people who are in a position to give truly informed consent-the investigators and the ethics committee. (Editorial, Lancet, 1995)
  17. 17 Your baby is in trial Clinicians in turn are

    often very uncomfortable about harassing distressed families for written consent, and this can make them reluctant to participate in controlled trials. There are established ways of giving information to families and of obtaining consent in normal clinical practice, and we should think carefully about changing these merely because a controlled trial is being carried out. (Editorial, Lancet, 1995)
  18. 18 Schéma de Zelen et nombre de patients à inclure

    • Initialement proposé pour améliorer le recrutement • En pratique peut nécessiter d’augmenter le nombre de malades à inclure • Mais le rejet du design de Zelen sous prétexte qu’il pourrait réduire la puissance de l’essai équivaut à mette en avant l’intérêt de l’essai par rapport à l’intérêt du patient
  19. 19 Problémes méthodologiques liés au schéma de Zelen • Dilution

    de l'effet traitement – Patients du bras A recevant le traitement du bras B – Risque existe dans tout essai mais est plus important dans le schéma de Zelen  nécessite d'augmenter l'effectif prévu • Facteur d'inflation selon le pourcentage de malades refusant le traitement proposé – 2 %  1,09 – 5 %  1,23 – 10 %  1,56 – 15 %  2,04 • Contamination IQ Range 2,6 % à 15 %, médiane 8,9 % (Altman DG, Eur J Cancer, 1995 ; Adamson, Contemp Clin Trials, 2006)
  20. 20 Schéma de Zelen adapté • Patients éligibles  consentement

    pour participer à une cohorte observationnelle • Dans un second temps, randomisation groupe intervention, groupe contrôle. – On demande à ceux du groupe intervention s'ils acceptent de participer à une étude évaluant une intervention – Les malades du groupe témoin sont suivis comme prévu sans nouvelle information (Campbell R, J. Health Services Research and Policy, 2005)
  21. 21 Schéma de Zelen et RCT héroïne •  non

    compliance et dropouts • Peut être généralisé à tous les essais ou le traitement expérimental est hautement attractif • « the conduct of studies that predictably tend to produce invalid results is ethically dubious » (SCHELLINGS, J Clin Epid, 1999)
  22. 22 « Both the traditionnal and the Zelen design can

    imply ethical problems. Both design can be ethically justifiable and should not be rejected on a priori grounds » (SCHELLINGS, J Clin Epid, 1999)
  23. 23 Essais avec unité de randomisation collective R Intervention A

    Intervention B Médecins Malades
  24. 24 Essais avec unité de randomisation collective Pourquoi ? •

    Intervention elle-même peut être administrée et affectée des populations entières et non des individus (ex : action d’amélioration de la qualité dans un hôpital, campagne d’information sur le tabac…) • Intervention peut être destinée à des individus mais peut « contaminer » les autres individus Exemples : – Intervention pour faire appliquer des recommandations à un médecin – Vaccination (« hard effect ») : un malade qui est vacciné dans le cadre d’un cluster est plus résistant à la maladie et a moins de chance d’y être exposé
  25. 25 Essai d’intervention avec unité de randomisation collective • Unité

    de randomisation – Médecin – Service – Hôpital • Consentement – Malade ? – Médecin, service, hôpital ?
  26. 26 Essais avec unité de randomisation collective • Essai cluster-cluster

    (intervention dirigée vers l’ensemble du groupe) • Essai cluster-individu (intervention dirigée vers les individus – exemple : vaccination)
  27. 27 Essais avec unité de randomisation collective • Problèmes éthiques

    principalement pour les essais de type Cluster-individus • Réminiscence du plan expérimental de Zelen (Randomisation précède le consentement) • Problèmes des témoins, si on les prévient qu’un autre traitement existe, on revient dans le cadre classique EDWARDS, BMJ, 1999
  28. 28 Ethique individuelle et collective selon la pathologie et la

    prévalence Sévérité Prévalence Prévalence Prévalence Prévalence Sévérité Très rare Rare Commun Très commun Pronostic vital Individuelle Individuelle Individuelle *** Sévère Individuelle Individuelle *** Collectif Modérée Individuelle *** Collectif Collectif Légère *** Collectif Collectif Collectif *** indique ambivalence (Palmer, Controlled trials, 1999)
  29. 29 Randomisation de jours

  30. 30 Randomisation de semaines

  31. 31 Zelen et essai de dépistage

  32. 32 Essais à unité de randomisation collective • Randomisation de

    médecins, de services, d’hôpitaux,… • Implication : données corrélées • Inconvénients – Augmentation du nombre de malades nécessaires – Complexifie l’analyse – Augmente le risque de déséquilibre entre les bras si nombre d’unités de randomisation faible • Avantages – Simplification logistique majeure – Limite le risque de contamination
  33. 33 Essais avec unité de randomisation collective Pourquoi ? •

    Intervention elle-même peut être administrée et affecter des populations entières et non des individus (ex : action d’amélioration du lavage des mains dans un hôpital) • Intervention peut être destinée à des individus mais peut « contaminer » les autres individus Exemples : – Intervention pour faire appliquer des recommandations à un médecin – Vaccination (« herd effect ») : un malade qui est vacciné dans le cadre d’un cluster est plus résistant à la maladie et a moins de chance d’y être exposé • Considérations logistiques
  34. 34 Puissance a priori et puissance réelle d’un essai en

    cluster : rôle du CCI • Problématique : – La valeur a priori du CCI est bien souvent arbitraire – Une sous-estimation a priori du CCI peut conduire à une perte de puissance majeure • Méthodes : – Estimation de contours iso-puissance
  35. Nombre de grappes par bras d’intervention CCI 0,02 CCI 0,05

    Taille des grappes Taille d’effet 0,25 A A A A Taille d’effet 0,25  Puissance 80 %  puissance 60 %  puissance 40 %
  36. 36 Puissance maximale théorique

  37. 37 Your baby is in a trial « Your baby

    is very ill and may die. There are two ways of treating his hilness, and we would like to include him in a trial that we are doing to find which treatment is better. Please sign this consent form » « My baby’s very ill, and the doctor doesn’t know how to treat him. I don’t want them to experiment on my baby but if I say no’ they might be cross and not look after him properly – even though they deny this. And why do they want me to sign something ? What are they up to ? I can’t sort all this out at a time like this »