Modèles et méthodes de l’évaluation thérapeutique des maladies chroniques » Département Epidémiologie, Biostatistique et Recherche Clinique, Hôpital Bichat Université Paris 7
malades plus représentatifs de la population à laquelle on va appliquer le traitement ( biais de sélection) • Limitation de l'effet Hawthorne (modification de comportement liée à la participation à un essai) • Limitation des biais liés à la "resentful demoralisation" (patients démoralisés ont plus de risque de sortir d'essais ou de rapporter des effets indésirables ou des scores de qualité de vie moindre) en particulier si attentes fortes des malades • Permet en partie d'éviter les biais liés à l'absence d'aveugle (proche des essais avec aveugle des hypothèses)
• Cancer du sein : 150 000 décès en 10 ans • Traitement adjuvant : du risque de décès de 6 % 900 vies sauvées/an • Capacité d’inclusion 1000 patients/an délai nécessaire 6 ans • Pré-randomisation x 2 inclusions délai 3 ans • Soit gain potentiel de 2 700 vies (Baum, BMJ, 1998)
• Initialement proposé pour améliorer le recrutement • En pratique peut nécessiter d’augmenter le nombre de malades à inclure • Mais le rejet du design de Zelen sous prétexte qu’il pourrait réduire la puissance de l’essai équivaut à mette en avant l’intérêt de l’essai par rapport à l’intérêt du patient
of dealing with the problem of raising people's expectations that they may access a new treatment, only to find their hopes dashed if allocated to control" (Altman DG, Eur J Cancer, 1995 ; Adamson, Contemp Clin Trials, 2006)
qu’ils sont randomisés • Malades non prévenus du recueil des données en routine (mais identique aux études épidémiologiques, … ou rétrospectives) (ALTMANN, 1997)
au Zelen • De très nombreux essais ont été approuvés aux USA (autorisés par les federal US regulations) et plusieurs en France • Le BMJ a décidé de publier les essais avec schéma de Zelen même si les éthiciens y sont opposés • Le caractère éthique ou non du Zelen comme pour toute chose dépend des circonstances Torgenson D
du schéma de Zelen • Inutile de soumettre les parents au stress psychologique de la randomisation alors que traitement expérimental non accessible en dehors de l’essai et que les chances de succés avec le traitement standard étaient très faibles • Enfants du bras traitement standard ne sont pas des « experimental subjects » • Les parents des enfants du groupe témoin n’ont pas de choix réel et le traitement proposé a une probabilité de succès faible • Crainte d’une pression extrême pour obtenir un traitement par ECMO (cross-over)
de Zelen – Randomisation de périodes (mois) ou pseudo- randomisation (attribution du traitement selon le jour d'arrivée) – Essais randomisés à unité de randomisation collective
essais comparant une nouvelle technique au traitement standard dans des situations où le consentement entraînera un stress majeur – Oncologie (en particulier pédiatrique) – Chirurgie • Dans certaines populations particulières
we say that a change is being made to protect the patients, when in fact it is to protect the investigators or their institution, or to improve the statistical aspects of the trial. (Editorial, Lancet, 1995)
children randomised to ECMO would be given the same brief written description of the study and told the potential benefits and risks of ECMO before written consent for ECMO is obtained. This design respects the right of a family to know what is happening to their baby, while minimising the stress caused by asking frightened and confused parents to make complex decisions. Most of the responsibility is thereby placed on the people who are in a position to give truly informed consent-the investigators and the ethics committee. (Editorial, Lancet, 1995)
often very uncomfortable about harassing distressed families for written consent, and this can make them reluctant to participate in controlled trials. There are established ways of giving information to families and of obtaining consent in normal clinical practice, and we should think carefully about changing these merely because a controlled trial is being carried out. (Editorial, Lancet, 1995)
• Initialement proposé pour améliorer le recrutement • En pratique peut nécessiter d’augmenter le nombre de malades à inclure • Mais le rejet du design de Zelen sous prétexte qu’il pourrait réduire la puissance de l’essai équivaut à mette en avant l’intérêt de l’essai par rapport à l’intérêt du patient
de l'effet traitement – Patients du bras A recevant le traitement du bras B – Risque existe dans tout essai mais est plus important dans le schéma de Zelen nécessite d'augmenter l'effectif prévu • Facteur d'inflation selon le pourcentage de malades refusant le traitement proposé – 2 % 1,09 – 5 % 1,23 – 10 % 1,56 – 15 % 2,04 • Contamination IQ Range 2,6 % à 15 %, médiane 8,9 % (Altman DG, Eur J Cancer, 1995 ; Adamson, Contemp Clin Trials, 2006)
pour participer à une cohorte observationnelle • Dans un second temps, randomisation groupe intervention, groupe contrôle. – On demande à ceux du groupe intervention s'ils acceptent de participer à une étude évaluant une intervention – Les malades du groupe témoin sont suivis comme prévu sans nouvelle information (Campbell R, J. Health Services Research and Policy, 2005)
compliance et dropouts • Peut être généralisé à tous les essais ou le traitement expérimental est hautement attractif • « the conduct of studies that predictably tend to produce invalid results is ethically dubious » (SCHELLINGS, J Clin Epid, 1999)
Intervention elle-même peut être administrée et affectée des populations entières et non des individus (ex : action d’amélioration de la qualité dans un hôpital, campagne d’information sur le tabac…) • Intervention peut être destinée à des individus mais peut « contaminer » les autres individus Exemples : – Intervention pour faire appliquer des recommandations à un médecin – Vaccination (« hard effect ») : un malade qui est vacciné dans le cadre d’un cluster est plus résistant à la maladie et a moins de chance d’y être exposé
principalement pour les essais de type Cluster-individus • Réminiscence du plan expérimental de Zelen (Randomisation précède le consentement) • Problèmes des témoins, si on les prévient qu’un autre traitement existe, on revient dans le cadre classique EDWARDS, BMJ, 1999
médecins, de services, d’hôpitaux,… • Implication : données corrélées • Inconvénients – Augmentation du nombre de malades nécessaires – Complexifie l’analyse – Augmente le risque de déséquilibre entre les bras si nombre d’unités de randomisation faible • Avantages – Simplification logistique majeure – Limite le risque de contamination
Intervention elle-même peut être administrée et affecter des populations entières et non des individus (ex : action d’amélioration du lavage des mains dans un hôpital) • Intervention peut être destinée à des individus mais peut « contaminer » les autres individus Exemples : – Intervention pour faire appliquer des recommandations à un médecin – Vaccination (« herd effect ») : un malade qui est vacciné dans le cadre d’un cluster est plus résistant à la maladie et a moins de chance d’y être exposé • Considérations logistiques
cluster : rôle du CCI • Problématique : – La valeur a priori du CCI est bien souvent arbitraire – Une sous-estimation a priori du CCI peut conduire à une perte de puissance majeure • Méthodes : – Estimation de contours iso-puissance
is very ill and may die. There are two ways of treating his hilness, and we would like to include him in a trial that we are doing to find which treatment is better. Please sign this consent form » « My baby’s very ill, and the doctor doesn’t know how to treat him. I don’t want them to experiment on my baby but if I say no’ they might be cross and not look after him properly – even though they deny this. And why do they want me to sign something ? What are they up to ? I can’t sort all this out at a time like this »
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