ISMB読み会2019@早稲田発表資料

Estimating the predictability of cancer evolution (2019,ISMB)のまとめ
https://academic.oup.com/bioinformatics/article/35/14/i389/5529151

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1. 8月20日 ISMB/ECCB読み会 (Twitter @MMasamiya) https://academic.oup.com/bioinformatics/article/35/14/i389/5529151
2. • 研究目的：がんの進化予測が「どの程度可能であるか」の推定 • 進化 ← ①確率的な要因 +② 決定論的な要因 • 予測可能性(predictability)の推定=どれくらい②に偏っているかの推定→?? • 応用：がんの治療戦略の立案や診断 • 現状の課題：既存手法(適応度地形ベース)では限界 • 適応度地形をin vivoで求めるのがそもそも困難→代替手法が必要 • 提案手法：統計的にpredictabilityを推定する手法を開発 (適応度地形は必要なし) 概要 2 概要
3. • 進化生物学の分野内 • 困難派の意見=偶然による影響が大きい(あり得る進化経路は無数に存在) ‘replaying the tape of life’ by Gould S.J [1]→人生のテープの巻き戻しによる比喩 • (部分的に)可能派の意見=結構いけるんじゃない? • 要因：実験技術の発達や複雑な生物システムのモデリングの成功 →普遍的な進化制約や進化プロセス内の繰り返し要素の発見 • 計算進化生物学で再び「進化予測」がアツくなっている!!(らしい) 進化予測はどの程度可能なのか?? 3 背景 [1]Gould S.J. (1990). Wonderful Life: The Burgess Shale and the Nature of History. W. W. Norton & Company, NY.
4. • がんの進行過程もまた「確率的な要素」＋「決定論的な要素」 • がん特有の話 • 困難な根拠：膨大な「腫瘍内不均一性」の存在 患者間，患者一人内，等 • 可能な根拠 : 重要な変異は少数の「ドライバー変異」 • 大部分のpassenger mutation(受動的変異)→表現系への影響なし • がんの遺伝子変異の順番の一部→決まった順序(繰り返しパターン)が存在 →どちらにせよ予測可能性推定のための定量的な枠組みが必要 がんの進化予測はどの程度可能なのか?? 4 背景 Gould S.J. (1990). Wonderful Life: The Burgess Shale and the Nature of History. W. W. Norton & Company, NY.
5. • 適応度地形 = 各遺伝子型 (変異の有無に対応する二値のベクトル)から適応度への対応 • 変異経路 = 野生型の遺伝子型(左端の0000)から適応度最大の遺伝子型(右端の1111)への経路 • SSWM(Strong Selection and weak mutation)仮定=(変異経路では適応度が常に増加) SSVM仮定のもとでの変異経路の集合: ある変異経路での直前の遺伝子型との適応度の差分: 適応度地形と変異経路 5 既存手法 野 生 型 完 全 変 異 型 適 応 度 最 大 ) 野 生 型 完 全 変 異 型 野 生 型 完 全 変 異 型 全ての変異経路が等価に存在 単一の変異経路のみ存在 変異経路が限定 遺伝子型 n=4
6. • Predictability の定義: • エントロピー(変異経路の確率分布 の偏り): →では，どうやって を定義するか?? (既存手法と提案手法の違い) 変異経路の集合を用いたpredictabilityの定義 既存手法           )          
    →predictability   →predictability 
    →predictability
7. • 適応度地形を用いた の定義 →適応度地形が全て求まっていることが前提！！ ・しかし，適応度地形を実験的に求めることはかなり困難 • 存在しうる全ての遺伝子型に対して実験が必要→高コスト • 癌では，n=1の変異に対する適応度地形の推定のみ(Traulsen A,2010) →変異データから直接，predictabilityを推定できないか? 既存手法(適応度地形からpredictabilityを推定) 7 既存手法 ←適応度の差 ←「適応度の差」の和 Traulsen A. et al. (2010) Reproductive fitness advantage of BCR-ABL expressing leukemia cells. Cancer Lett., 294, 43–48.
8. • CBNs (Conjunctive Bayesian networks)モデル[1] • 変異経路の順番の「制約」のみに着目してグラフィカルモデルで表記 • がCBNsの局所的な確率分布の和から求まる CBNsモデルと変異経路 8 既存手法           )            
      
    遺伝子型 CBNモデルによる表現 各変異 [1]Beerenwinkel N., Sullivant S. (2009) Markov models for accumulating mutations. Biometrika , 96 , 645–661.
9. • CT-CBNsモデル(Continuous time CBNs , [1]) • 変異経路を以下の連続時間マルコフ連鎖モデルで捉える • 変異が起こる時刻を用いたモデリング →以下の再帰的な確率モデルを考える • H-CBNsモデル(Hidden CBNs ) • 観測時間のエラー を加えてCT-CBNを拡張 CT-CBNsモデル 9 既存手法 [1]Beerenwinkel N., Sullivant S. (2009) Markov models for accumulating mutations. Biometrika , 96 , 645–661. 変異が起こる時刻(待ち時間) サンプリング(観測)時刻 → の のみ観測されたことにする iのあり得る全ての親j 待ち時間パラメータ
10. • CBNsモデルを用いた の定義 • [1]と同様に，待ち時間パラメータ 等は最尤推定可能!！ →predictabilityも計算可能！！(適応度地形は使わずに) • nが大きい場合は推定困難 →サイズn’のnの部分集合で近似計算(詳しくは論文参照) CBNsモデルによるpredictabilityの推定 10 既存手法 ←待ち時間parameter ←待ち時間parameterの和
11. 実験1 CBNsモデルベース VS 適応度地形ベース 11 • SSWM仮定に従う適応度地形モデルの人口データによる実験 • 既存手法と提案手法(CBNs)で求まったpredictabilityに強い相関 • CBNsモデルで解釈不可能な場合(b)でも高い相関あり →提案手法でも代替可能(だろう) 既存手法(適応度地形ベース)で求まったpredictability 提 案 手 法 (CBNs ベ ス ) で 求 ま た predictability
12. • 実験条件 • 15種類のガンタイプで検証 • 二種類のデータセット TCGAとMCK • 近似変異数n’=4に固定 • 着目するドライバー遺伝子数n=4~20 で変化 • 実験結果 • 多くのサブタイプでn=10で predictabilityの収束を確認→ん??? • 全体の中であり得る変異経路は僅か (0.4%~0.0004%程度) 実験2 実データでのpredictabilityの推定 12 Supplementary Figure S 15 https://oup.silverchair- cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/bioinformatics/35/14/10.1093_bioinformatics_btz332/2/btz332_supplementary_data.pdf?Expires=1566425920&Signature=hGi9T0FoRZIi~45w49ii2KCYkRJoc8ibUF~OfAPKplZJLcmRpVVERvkbcJmEK7OFWVfWB2y2hTXIptcP4oDvesUTw7NI1UMz4J9mUJfl5RCNiZP rRwYoRXndNXtFuhNNmLyWZbLT2IDsf16DleDtjcAGk9NbivsM2HN-Z2ewpkZ4InN4U1X538E7Zf3jjzHRaJMaGHG-uMdX6s1sVemGKnkAYGixZtumn76QcylxePRGfK1VdUgN-G62Pi6QwfG34wHjT1z19PlzpItbrMRbnMLzAOKkeoo1TLFKFHP5JBBTr3cEnZWJfYQ-E5du7X6d3Cdl6ToGyLVYhVS2aw1W0g__&Key-Pair- Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA Supplementary Figure S 15
13. • がん進化のpredictabilityを統計的に推定する手法を提案 • 先行研究で足かせとなっていた適応度地形の推定を除外 • 変異データから直接推定可能 • ガン進化で実際にあり得る進化経路は僅かである可能性を示唆 • なぜISMB? • メジャー分野である予測ではなく「predictability」 • 適応度地形というネックの除外に成功 まとめ 13