機械学習で評価したデジタル病理画像を用いた切除後肝細胞癌の早期再発予測

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1. 機械学習で評価した デジタル病理画像を用いた 切除後肝細胞癌の早期再発予測 Akira Saito et al. Prediction of early recurrence of hepatocellular carcinoma after resection using digital pathology images assessed by machine learning Modern Pathology (2021) 34:417-425 @me1pan
2. Introduction • 肝細胞癌は原発性肝癌の90%を占める • 外科的切除後の年間再発率は10%以上で5年後には70〜80%とな る • 再発リスクの高い患者を特定することは重要である • 有用な再発マーカーは存在せず、腫瘍マーカーや画像検査によ りフォローを行なっている
3. Introduction • 早期再発は全生存率の低さと関連している • 早期再発には腫瘍の大きさ、腫瘍の数、脈管浸潤との関連が指 摘されている • 一方で早期再発に対する病理学的評価は報告されていない →デジタル病理画像を機械学習的手法を用いて早期再発を予想
4. Materials and Methods • サンプル情報 • 関心領域の選択 • ROI上での核のセグメンテーション • 核の定量とROI特徴量の測定 • 核の特徴量と術後早期再発率の解析 • ROIの形態的特徴と術後早期再発率の解析
5. サンプル情報 • 根治療法としてHCCの切除を行なったミラノ基準を満たす158例 を対象とした • 患者をⅢ群に分類＝再発パターンが年によって異なる Ⅰ群：1年以内に再発した患者（39例）＝残留再発 Ⅱ群：1年から2年以内に再発した患者（50例） Ⅲ群：4年後に再発のない患者（69例）＝多中心発がん • 解析のために69例をtraining set, 89例をtest setとした
6. サンプル情報
7. 関心領域の選択 • HE染色スライドをwhole slide image (WSI) を用い20倍でスキャン • 関心領域（ROI）の選択ではHCC領域が20、非HCC領域が10選択 • 選択された画像内で腫瘍細胞が少ない場合、強い壊死や 血球凝集が認められる場合は解析から除外 • 画像の枚数… HCC領域： Training set から1369枚、Test set から1346枚 非HCC領域：Training set から738枚、Test set から680枚
8. 関心領域の選択
9. ROIでの核のセグメンテーション • 各ROIは2048×2048ピクセルで、0.25㎟の組織面積に対応 • 80ピクセル未満の核は各断片として除去 (ilastik software) • 核の個数… HCC領域： Training set から970986個、Test set から886900個 非HCC領域：Training set から328463個、Test set から251376個
10. 核の定量とROI特徴量の測定 • 核の形態学的特徴をCellprofilerとCell Feature Level Cooccurrence Matrix (CFLCM) を用いて解析した結果… • 各ROIには300〜2000個の核が含まれる • 核情報に基づいた903個のROI特徴量を測定
11. 核の特徴量と術後早期再発率の解析 • Training set もⅠ群とⅢ群の核を選択し、CellProfiller で特徴量を 81個生成 • 核の特徴量を用いてSVMモデルを作成した
12. ROIの形態的特徴と術後早期再発率の解析 • 予測はliner kernel SVM と radial basis kernel SVMの両者を用いて 行った • Training data を用いてSVMモデルを作成し、Test patient dataに適 用した • liner kernel SVM の方が高い予測精度を示したのでこちらの結果 を報告する
13. Result • 核の特徴量に基づく解析結果 • ROIに基づく解析結果 • 統合モデルでの予測結果
14. 核の特徴量に基づく解析結果 • CellProfilerが出力した核の特徴量を 用いてⅠ群相当の核の割合を分析 • Ⅰ群では23例中16例で20%以上存在 • Ⅲ群では33例中22例が10%未満
15. ROIに基づく解析結果 • SVMモデルを用いてROIを ⅠからⅢ群に分類 Training setでは… HCC領域を99.8% 非HCC領域を100%の確率で分類 Test setでは… HCC領域を80.6% 非HCC領域を68.1%の確率で分類
16. 統合モデルでの予測結果 最終的に • HCC領域のROIに基づくSVM • 非HCC領域のROIに基づくSVM • 核の特徴に基づくSVM の3つを統合したモデルを用いた
17. 統合モデルでの予測結果 • A, B, C：それぞれⅠⅡⅢ群と予測 されたHCC領域のROIの平均確率 • D, E, F：それぞれⅠⅡⅢ群と予測 された非HCC領域のROIの平均確率 • G：核の特徴量でⅠ群相当とされ る核の割合 このアルゴリズムで分析した結果、 89.9%の精度で正しく分類された
18. Discussion • HCCの早期再発予測は臨床的に重要であるが病理学的評価は報 告されていない • 乳癌や前立腺癌での病理所見を用いたものはあるが、HCCは構 造や浸潤パターンが異なるため予測が行われていなかった • この研究では複数の画像解析を組み合わせることにより89.9% の精度で予測することができた
19. Discussion • 一方で症例数が少ないためオーバーフィットの可能性があり、 特に非HCC領域でのROIベースSVMではその傾向が強い • 複数のモデルを組み合わせたことで臨床的に有用な結果を得ら れた • 現在は症例数を増やしてさらに研究を行なっている
20. 考察 • SVMを選択した理由 • CFLCM (GLCM) とは
21. SVMを選択した理由 • HCCは前立腺癌や乳癌のように特徴的なパターンの腺管構造をとら ない • DeepLearningでHCCのパターンを認識させてもその効果は薄い • 実際にどちらも行なったがやはりSVMの方が良い精度が出た 出典：病理コア画像 http://pathology.or.jp/corepictures2010/index.html 乳癌 肝細胞癌
22. CFLCM とは • 細胞の多形性、不均一性を定量的に測定するための方法 →病理標本を見て顔つきが悪いなどといわれる特徴を定量化 • Gray-level co-occurrence matrix (GLCM) の細胞版の手法
23. GLCM とは • テクスチャ解析 (画像の質感を測定) のために画像を正規化する 方法 • 行に解析中心画素の輝度値、列にその周辺の画素の輝度値をと り、行列の要素を周辺に輝度値jを持つ画素の数とする • 最後に行列全体の輝度値の合計で割ることで正規化が完了する →これにより撮影環境による画素数の差異を抑制できる
24. GLCM とは 出典：参考文献3
25. GLCM とは 出典：参考文献3
26. 質感 (不均一性) の測定 • GLCMへ正規化した後に不均一性を測定する尺度は複数あるが、 今回はdissimilarityを紹介 • Dissimilarity：中心画素値iと周辺画素値jの差の絶対値を使い不 均一性を測定する方法で、均一であれば|i-j|=0の周辺に確立が 分布し、不均一であれば|i-j|>0に確立が分布する
27. CFLCMでは • セグメント化された核を1ピクセルとみなし、隣接する核間の特 徴を考える 出典：参考文献2
28. 参考文献 1. Akira Saito et al. Prediction of early recurrence of hepatocellular carcinoma after resection using digital pathology images assessed by machine learning. Modern Pathology. 2021; 34:417-425 2. Akira Saito et al. A novel method for morphological pleomorphism and heterogeneity quantitative measurement: Named cell feature level co-occurrence matrix. Journal of Patholgy Informatics. 2016; 7: 36. 3. Quiita. テクスチャ解析. https://qiita.com/T_Shinaji/items/4b1e1516444dffb6f823#%E8%B 3%AA%E6%84%9F%E4%B8%8D%E5%9D%87%E4%B8%80%E6%80% A7%E3%81%AE%E6%B8%AC%E5%AE%9A (2021-02-27)