ЭПО в небольших количествах; 2) Ишемия/гипоксия и другие факторы, могут нарушать целостность ГЭБ, способствуя проникновению ЭПО в головной мозг. 3) Размер молекулы 34 кДа, что несколько больше того, что должно пересекать ГЭБ, но Брайнс с коллегами показал в 2000-ом году, что это возможно. Источник: Noguchi et al, 2007. Role of erythropoietin in the brain
Есть рецепторы ЭПО Источник: Hugo H. Marti 2004, Erythropoietin and the hypoxic brain; Nagai et al 2001 Erythropoietin and Erythropoietin Receptors in Human CNS Neurons, Astrocytes, Microglia, and Oligodendrocytes Grown in Culture Астроциты Есть ЭПО; Есть рецепторы ЭПО Микроглиа In vitro нет ЭПО In vitro есть рецепторы ЭПО Олигодендриты Находили только у эмбрионов мышей Эндотелий с самим ЭПО неясно есть рецепторы ЭПО
the hypoxic brain; Височная доля Миндалевидное тело Гиппокамп Эксплицитная память (к которой мы обращаемся произвольно и сознательно); Речь; Аудиальная и визуальная перцепция Память; Принятие решений; Эмоции; Страх; Тревога; Секс; Агрессия Даже политические взгляды Часть Default Mode Network; Память (в том числе краткосрочная) Нейропластичность Ответ на раздражение Навигация
Гиппокамп; • Задняя поясная кора; Отделы мозга более метаболические активные в состоянии покоя Отделы-фильтры с большим количеством белого вещества, через них обмениваются сигналами крупные «основные» отделы – (краник нашего восприятия у Олдоса Хаксли в литературных образах)
стресс активирует миндалину; • Миндалина активирует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники; • Человек ведет себя эмоционально, иррационально и деструктивно; В этой концепции нам интереснее всего гиппокамп и миндалина как области более значимые для связки страха и эмоций.
эффект; • Ангиогенез; • Противовоспалительный эффект; • Анти-оксидативный эффект; • Защита от эксайтотоксичности; • Защита от Aβ-отложений; Источник: Subiros, 2012. Erythropoietin: still on the neuroprotection road
Неврологические последствия аутоиммунных заболеваний: Например, рассеянный склероз Черепно-мозговые травмы, субарахноидальное кровоизлияние Возрастное снижение умственных способностей, расстройствам памяти, болезнь Альцгеймера Психические и поведенческие расстройства Что нам делать с гематопоэзом и риском тромбозов?
до амино-кислот; небольшой молекулярный вес – возможность подкожного или даже сублингвального введения Сложности: нет оценки efficacy & safety Рекомбинантный эритропоэтин без эффектов гематопоэза Минусы: большой молекулярный вес Дороговизна производства Интраназальный эритропоэтин самостоятельно, или вместе с ИФР-1, или вместе с тренионином Сложности: нет оценки efficacy & safety; экстраполяция доз с мышей на человека затруднительная (500 МЕ/кг) Производные ЭПО карбамилированный эритропоэтин Минусы: большой молекулярный вес; может не быть части цитопрокторных эффектов из-за плохой аффинитивности рецептором ЭПО
приема Дистрофия сетчатки Рост гематокрита, хотя и ниже, чем в в/в группе; Восстановление популяции S и M колбочек; Увеличивалась толщина сетчатки и параметры зрения; 2 100 U EPO 1000 ng IGF-1 разово Инсульт (окклюзия средней мозговой артерии) Лучшие неврологические скоринги были у групп ИФР-1 + ЭПО; Гематокрит не оценивался. 3 100 U Тренионин 4 недели Неврологические осложнения алкогольной интоксикации Улучшение моторных дефицитов, нервной проводимости, эмоциональных альтераций (миндалевидное тело и гиппокамп); Активация Nrf2 1. Tao et al, 2019, Intranasal administration of erythropoietin rescues the photoreceptors in degenerative retina: a noninvasive method to deliver drugs to the eye; 2. Fletcher et al, 2009, Intranasal delivery of erythropoietin plus insulin-like growth factor–I for acute neuroprotection in stroke; 3. Xuedan Nie et al, 2018, Intranasal erythropoietin ameliorates neurological function impairments and neural pathology in mice with chronic alcoholism by regulating autophagy-related Nrf2 degradation
приема Дистрофия сетчатки Рост гематокрита, хотя и ниже, чем в в/в группе; Восстановление популяции S и M колбочек; Увеличивалась толщина сетчатки и параметры зрения; 2 100 U EPO 1000 ng IGF-1 разово Инсульт (окклюзия средней мозговой артерии) Лучшие неврологические скоринги были у групп ИФР-1 + ЭПО; Гематокрит не оценивался. 3 100 U Тренионин 4 недели Неврологические осложнения алкогольной интоксикации Улучшение моторных дефицитов, нервной проводимости, эмоциональных альтераций (миндалевидное тело и гиппокамп); Активация Nrf2 1. Tao et al, 2019, Intranasal administration of erythropoietin rescues the photoreceptors in degenerative retina: a noninvasive method to deliver drugs to the eye; 2. Fletcher et al, 2009, Intranasal delivery of erythropoietin plus insulin-like growth factor–I for acute neuroprotection in stroke; 3. Xuedan Nie et al, 2018, Intranasal erythropoietin ameliorates neurological function impairments and neural pathology in mice with chronic alcoholism by regulating autophagy-related Nrf2 degradation Проблема повышения гематокрита никак не решается Способ введения и дозировки вызывают очень много вопросов Есть терапевтический эффект, можно говорить об эффективности интраназального способа введения ЭПО
молекулярный вес Дороговизна производства Интраназальный эритропоэтин самостоятельно, или вместе с ИФР-1, или вместе с тренионином Сложности: нет оценки efficacy & safety; экстраполяция доз с мышей на человека затруднительная (500 МЕ/кг) Производные ЭПО карбамилированный эритропоэтин Минусы: большой молекулярный вес; может не быть части цитопрокторных эффектов из-за плохой аффинитивности рецептором ЭПО Пептидные фрагменты эритпропоэтина метаболизм за счет гидролиза до амино-кислот; небольшой молекулярный вес – возможность подкожного или даже сублингвального введения Сложности: нет оценки efficacy & safety Вывод Пептидные агонисты рецепторов эритропоэтина без эффектов гематопоэза являются самым перспективным и безопасным направлением исследования нейропротекторных эффектов ЭПО.
малых нервных волокон и снижении боли от нейропатии при сакраидозе. Орфанное заболевание – более простая процедура одобрения заявки от FDA. Производитель Araim Pharmaceuticals на этом не останавливается
Снижение провоспалительных цитокинов ФНОα и IL-1β Защита от ишемии ткани (почки, сетчатка и другие) Снижение воспаления при синдроме раздраженного кишечника (IBD) Диабетическая нейропатия, повреждения роговичного нерва Лечение депрессии Ангиогенез Снятие болей Улучшение чувствительности к инсулину
дней по 4 мг; Это от 15 до 20+ тысяч долларов за курс пептида; Даже если мы снизим цену в 10 раз за счет локального производства, то цена за курс будет в районе 140 тысяч рублей;
пептидный фрагмент ЭПО из 18 амино- кислот AB-петли; На картинке слева Эпобис выделен красным, а ЭПО желтым; По структуре тетраметрический дендример; K(d), константа диссоциации – 60 ± 19 nM; Выводы: - потенциал интраназального и сублингвального способов применения (за счет дендримерной структуры); - K(d) сравнима с самим ЭПО, что говорит о возможном терапевтическом потенциале. Источник: Pankratova et al, 2012. A new agonist of the erythropoietin receptor, Epobis, induces neurite outgrowth and promotes neuronal survival
(а) и мозжечка (с) на фоне острого дефицита калия и интоксикации цитотоксичной каиновой кислотой; Активация транскрипторного фактора STAT5 (сразу видим группу риска – пациенты с лейкемией) Источник: Pankratova et al, 2012. A new agonist of the erythropoietin receptor, Epobis, induces neurite outgrowth and promotes neuronal survival
склероза) Снижение ФНОα из активированных макрофагов и микроглии Длительное улучшение кратковременной памяти Улучшение социальной памяти (крысы лучше распознавали через трое суток самцов, которых видели 4 минуты) Источник: Dmytriyeva et al 2016, Epobis is a Nonerythropoietic and Neuroprotective Agonist of the Erythropoietin Receptor with Anti-Inflammatory and Memory Enhancing Effects
агонистом EPOR со схожей с EPO аффинитивностью; Обладает необходимыми нам эффектами нейропротекции, противовоспалительными эффекта; а также эффектами на психику; Не обладает эффектами гематопоэза Неизвестное Нет производства (решено, идет НИР по синтезу эпобиса в России); Доза для крыс – 10 мг на 1 кг веса, прямая экстраполяция на человека делает эпобис астрономически дорогим; Нужно понять эффективность и безопасность для человека, эффективную дозу для человека, способ администации, продолжительность курса, краткосрочные и долгосрочные эффекты.