VFP #011. Cеротонин. История двух рецепторов

Сопроводительная презентация к одноименному подкасту на vladimirfo.com

Transcript

1. ВЛАДИМИР ФОКИН НАЗВАНИЕ В 2 СТРОКИ (ИЛИ 3) СЕРОТОНИН. ИСТОРИЯ ДВУХ РЕЦЕПТОРОВ
2. «СЕРОТОНИН – ЭНИГМА НЕЙРОМЕДИАТОРОВ, ОН УЧАСТВУЕТ ВЕЗДЕ, НО НИ ЗА ЧТО НЕ ОТВЕЧАЕТ» BARRY JACOBS, PRINCETON
3. 3 СОДЕРЖАНИЕ ПРОТИВОРЕЧИВАЯ РОЛЬ СЕРОТОНИНА НА ПРИМЕРЕ ЕГО РОЛИ В ОРГАЗМЕ И ЭЯКУЛЯЦИИ; РЕЦЕПТОРЫ СЕРОТОНИНА 1А И 2А; ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ 5HT-2R; ЧЕМ МОЖНО АКТИВИРОВАТЬ 5HT-2R? КАБЕРГОЛИН?
4. ПРОТИВОРЕЧИВАЯ РОЛЬ СЕРОТОНИНА
5. 5 Серотонин, оргазм и эякуляция P-хлороамфетамин приводит к резкому росту секреции серотонина и оргазму у анестезированных крыс; Интратекальное введение серотонина или СИОЗС усиливает фазу экспульсии во время эякуляции. СИОЗС известны тем, что подавляют оргазм; Аноргазмия – частое нежелательное явление при приеме СИОЗС; СИОЗС используют для борьбы с преждевременной эякуляцией; МНН Дапоксетин Источник: Normal male sexual function: emphasis on orgasm and ejaculation
6. 6 • Депрессия; • Тревожные расстройства; • Улучшает и ухудшает когнитивные способности во время обучения; • Противоречивая роль в оргазме и эякуляции; ТОРМОЗЯЩАЯ И ВОЗБУЖДАЮЩАЯ РОЛЬ 5-HT ОДНОВРЕМЕННО! Источники: Carhart-Harris RL Serotonin and brain function; Серотонин. История двух рецепторов – Владимир Фокин
7. РЕЦЕПТОРЫ СЕРОТОНИНА 5HT-1А И 5HT-2А;
8. 8 История двух рецепторов 5-HT-1A 5-HT-2A Лимбическая система Кора Тормозящая функция Возбуждающая функция Активируется СИОЗС Активируется агостистами 5-HT-2A рецепторов (в основном это серотонергические галлюциногены) Функция пассивной кооперации, реактивность реакции на стрессоры снижается. Как положительные, так и отрицательные – проблема СИОЗС. функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации Кархарт-Харрис, хорошо известный по фМРТ исследованиям людей под псилоцибином и ЛСД. Его гипотеза – разная роль и разное местонахождение различных рецепторов серотонина. Он блестяще это демонстрировал на 1А и 2А рецепторах
9. 9 ПЭТ снимки 5-HT1A vs 5-HT2A Источник: Carhart-Harris RL Serotonin and brain function: The Story of two receptors:
10. 10 5-HT1A vs 5-HT2A Источник: Carhart-Harris RL Serotonin and brain function: The Story of two receptors:
11. 11 Серотонин и стресс Не забывайте, что кора обслуживает лимбическую систему, а не наоборот Стресс Лимбическая система ХВАТИТ ЭТО ТЕРПЕТЬ Кора Новое равновесие системы Требует меньше энергоресурсов; 5-HT-1A Пассивная кооперация Кора; Активация 5-HT-2А; Сложные нейронные цепи; Пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность, изменение отношение к стрессору Активная кооперация
12. ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ 5HT-2А;
13. 13 Больше синаптического хаоса? НОРМА 5-HT-2R Источник: Homological scaffolds of brain functional networks Гомологические связи отделов мозга после активации 5HT-2A псилоцибином растут! Следы гомологических связей отделов мозга
14. 14 Default Mode Network • Медиальная префронтальная кора; • Миндалина • Гиппокамп • Задняя поясная кора Отделы мозга более метаболические активные в состоянии покоя Отделы-фильтры с большим количеством белого вещества, через них обмениваются сигналами крупные «основные» отделы Активация 5-HT-2-рецепторов тормозит отделы-фильтры, что приводит к менее регулируемому обмену информацией между отделами мозга
15. 15 • После активации 5-HT-2R уменьшилась активность таламуса, передней и задней поясной коры (ППК/ЗПК); • Снижение активности передней поясной коры (ППК) и медиальной префронтальной коры (мПФК) было пропорционально силе субъективных ощущений; • ППК связана с решением трудных задач, эмоциями, эмпатией, автономными функциями и прочим. Таламус перераспределяет информацию от органов чувств и прочее; • Все эти части являются своего рода соединительными хабами для более крупных отделов мозга, то есть в них большая концентрация белого вещества, через них другие отделы мозга обмениваются информацией; • ЗПК связана с самопознанием, вниманием; во время воспоминаний о себе в этой части мозга наблюдается повышенная активность. Чрезмерная активность в ЗПК связана с рядом психических расстройств, в частности с депрессией, ПТРС, травмами мозга, тревожным расстройством. ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ 5-HT-2R Источник: Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin
16. 16 5HT-2R и fear conditioning Fear Conditioning. Лабораторных мышей приучаются бояться стимула. По сути мы говорим о стереотипичном поведении; Активация 5HT-2A приводила к нейрогенезу гиппокампа и исчерзновению fear conditioning; Очевидная польза в психологической консультации, ПТСР, депрессии, тревожных расстройствах Активация 5-HT-2R – способ разрушить паттерн стереотипичного поведения Добиваются ассоциации между, допустим, звуковым сигналом и наказанием. Когда мышь слышит звук определенной тональности, то она замирает на некоторое время; Источник: Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning
17. 17 Курение и 5HT-2R Fear Conditioning. Лабораторных мышей приучаются бояться стимула. По сути мы говорим о стереотипичном поведении; Активация 5HT-2A приводила к нейрогенезу гиппокампа и исчерзновению fear conditioning; Очевидная польза в психологической консультации, ПТСР, депрессии, тревожных расстройствах Активация 5-HT-2R – способ разрушить паттерн стереотипичного поведения Критерий Варениклин 5-HT-2R Победитель Выборка 8 144 15 Варениклин Продолжительность Полгода Год 5-HT-2R Точность проверки Анкета, дыхание (10 ppm) Дыхание (6 ppm), моча 5-HT-2R % эффективности 21,8% 67% 5-HT-2R % побочных эффектов со стороны психики 32% (у здоровых) До 10% (тяжелый опыт в процессе) 5-HT-2R Качество жизни после Не лучше Заметно лучше 5-HT-2R Источники: Smoking Cessation: The Urgent Need for Increased Utilization of Varenicline; Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation
18. 18 • ПТСР. MDMA и психотерапия 68% без ПТСР через 12 месяцев. • Депрессия онко-больных. Псилоцибин более 80% без депрессии через 6 месяцев; • Устойчивая депрессия. Псилоцибин Снижение симптомов депрессии, тревоги, ангедонии; • И многое другое. 5HT-2R И ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА Больше информации: https://maps.org/research/other-research
19. 19  Усиление нейропластичности;  Активная кооперация со стрессторами;  Эмоциональная лабильность;  Разрушение стереотипичного поведения;  Борьба с зависимостями;  Борьба с депрессией, ПТРС, тревожным расстройством  Дефекты синаптического прунинга? АКТИВАЦИЯ 5-HT-2R. ВЫВОДЫ
20. МОЖНО ЛИ АКТИВИРОВАТЬ 5HT-2R ЗАКОННО? Каберголин или «сексуальный ноотропик»
21. 21 Официальные показания: • прерывание лактации во время беременности; • ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы); Off-label: • болезнь Паркинсона (с рядом оговорок); • Акромегалия (дофамин гипоталамуса контролирует секрецию ГР); • болезнь Кушинга (снижение кортизола); • диабет 2-го типа (гипогликемия); • расстройства мужского оргазма (разберем позже); • для улучшения своей сексуальной жизни (более частый секс); • в качестве ноотропика (активация 5-HT-2R); КАБЕРГОЛИН
22. 22 Структура определяет функцию У каберголина мы хорошо знаем дофаминергическую часть. И плохо знает серотонергическую (точнее не знаем, а она есть). Справа – ЛСД (агонист 5-НТ-2А рецепторов); Слева – каберголин (вроде как дофаминовых, да?) Внизу серотонин Каберголин Серотонин ЛСД
23. 23 Receptor affinity Аффинитивность молекул рецепторам Салатовый - рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыты D3 рецепторы).
24. 24 Каберголин снижает уровень пролактина; После оргазма уровень пролактина растет и через некоторое время снижается. Пролактин позволяет снижать рефракторный период после секса; Комбо выходного дня мужчины 50+: тадалафил и каберголин КАБЕРГОЛИН, ПРОЛАКТИН И СЕКС
25. 25 • Эффект активации 5-HT-2R: • Модуляция оргазма; • Трансперсональный эффект: • Большая стрессоустойчивость; • Большая включенность в проблемы; • Лучше настроение Каберголин дает эффект mental resilience КАБЕРГОЛИН И СЕРОТОНИН
26. 26 0,25 мг раз в 2-4 недели; Полный клиренс – до 4 недель; Срок активного «ноотропного» действия – примерно 2 недели; КАБЕРГОЛИН. ДОЗИРОВКА
27. 27 Каберголин. Нежелательные явления • Незначительное снижение давления; • (Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; • Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона; • Пролактин восстанавливает рецепторы гонадотропинов клеток Лей • Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение; • И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию, импульсивное поведение, дефицит внимания –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц; • Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина; • Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой. Владимир Фокин: Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?
28. 28 DAWS. Синдром отмены? Структурные аналоги дофамина (L-дофа, ряд лекарств от паркинсонизма, производные амфетамина, кокаин итд) приводят к секреции большого количества дофамина. Зачем следуем дофаминовая «яма». В итоге: • Потенциально зависимость; • Импульсивность; • Dopamine seeking behavior; • Промискьюитет; • СДВГ; МАНИЯ Но у каберголина этой проблемы нет!
29. 29 В реальной жизни: Склонность пациента к пониженному давлению – очень плохо; Головные боли первые 1-2; У некоторых пациентов «яма» 1-2 дня после улучшенного состояния; В редких случаях очень заметное усиление эрекции. Пролактин участвует в восстановлении чувствительности рецепторов гонадотропинов клеток Лейдига. Вероятно, будет нецелесообразно систематически снижать его в рамках референса НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ. РЕАЛЬНОСТЬ
30. 30  Легальный агонист 5-HT-2-типа рецепторов;  Ноотропный и модулирующий отражение действительности препарат, потенциально полезные во время психотерапии;  В рамках этого свойства снижение пролактина – нежелательное явление, которое при систематическом проявлении может иметь негативные последствия; КАБЕРГОЛИН. ВЫВОДЫ
31. 31 Бромкриптин? Более сложная пептидная структура усложняет беглый анализ
32. СПАСИБО