Tratamiento adyuvante de los tumores de vejiga sin invasión de la muscular (TA, T1 y CIS)

Transcript

1. TRATAMIENTO ADYUVANTE DE LOS TUMORES DE VEJIGA SIN INVASIÓN DE LA MUSCULAR (TA, T1 Y CIS) Mario Rodríguez Piñera MIR 3 Medicina Familiar y Comunitaria
2. INTRODUCCIÓN EPIDEMIOLOGÍA El tumor de vejiga es el 5º en frecuencia en varones de países desarrollados La tasa de incidencia es de 27 por cada 100.000 en la UE siendo en España la más alta 41.5.1 El 75% debutan con una enfermedad limitada a la mucosa (Ta o CIS) o submucosa (T1). 2,3 ETIOLOGÍA El consumo de tabaco es el factor de riesgo más importante, representa aproximadamente el 50% de los casos. 2,4,5 Plantas industriales de procesamiento de pintura, tinte, metal y petróleo es el segundo factor de riesgo más importante, representando el 10%. 2,6,7 Otras posibles causas pueden ser la predisposición genética, niveles elevados de triahlometanos o arsénico en el agua, usuarios de tintes para cabello permanentes, exposición a radiación ionizante, ciclofosfamida y pioglitazona o la esquistosomiasis. 2,3,8,9
3. CANCER VESICAL SIN INVASIÓN DE LA MUSCULAR Ta: Limitado a la mucosa T1: Invade lámina propia CIS: Tumor plano de alto grado Estos tumores pueden ser tratados por RTU e instilaciones intravesicales y por lo tanto se agrupan bajo el epígrafe de cáncer vesical sin invasión de la muscular con fines terapéuticos. Sin embargo , las técnicas de biología molecular y la experiencia clínica tienen demostrado el potencial altamente maligno de las lesiones CIS y T1, son por lo tanto descripciones subóptimas.
4. TRATAMIENTO En el diagnóstico y tratamiento del cáncer de vejiga sin invasión de la muscular es fundamental la resección transuretral. Objetivo de la RTU es: - Eliminar por completo todas las lesiones visibles. - Hacer el diagnóstico anatomopatológico. RTU completa y correcta es esencial para lograr un buen pronóstico. 11 La ausencia de músculo detrusor en la muestra está asociado con mayor riesgo de enfermedad residual, recurrencia temprana e infraestadiaje. 10,12
5. TRATAMIENTO ADYUVANTE Clasificación del riesgo Basados en los datos de las tablas de riesgo de la EORTC, que tienen en cuenta las probabilidades de recurrencia y progresión, clasificamos en 3 grupos: - Bajo riesgo (R0 y P0) - Riesgo intermedio (R1-9 o P2-6) - Alto riesgo (R10-17 o P7-23) Alto riesgo de recurrencia y progresión. Necesidad de tratamiento adyuvante. Para facilitar la elección de este tratamiento es importante clasificar a los pacientes en grupos de riesgo.
6. OPCIONES DE TRATAMIENTO ADYUVANTE QUIMIOTERAPIA vs. INMUNOTERAPIA CON BCG
7. TRATAMIENTO ADYUVANTE Quimioterapia intravesical UNA INSTILACIÓN ÚNICA POSTOPERATORIA Ha demostrado que actúa destruyendo las células tumorales circulantes y mediante un efecto ablativo sobre las células tumorales residuales. 13,14 (NE: 3) Tres grandes meta-análisis que comprenden de 1.476 a 3.103 pacientes han demostrado que la quimioterapia intravesical después de la RTU reduce significativamente la tasa de recurrencia un 12% comparado con RTU sola. 15,16 Ninguno evidenció adecuadamente qué pacientes se beneficiaron más pero algunos datos de baja potencia de dos análisis de subgrupos 17,18 sugieren que es más efectiva en tumores con tendencia más baja a la recurrencia. La mitomicina C (MMC), epirubicina y doxorrubicina han demostrado un efecto beneficioso pero no se han realizado comparaciones de eficacia entre ellas 15,16 (NE: 1a).
8. TRATAMIENTO ADYUVANTE Quimioterapia intravesical INSTILACIONES ADICIONALES ADYUVANTES Un meta-análisis de 3.703 pacientes de 11 ensayos aleatorios mostró una reducción altamente significativa del 44% en las probabilidades de recurrencia en un año en favor de la quimioterapia sobre la RTU sola. 19 Su necesidad depende del pronóstico. En pacientes de bajo riesgo, la instilación única post-RTU se considera que es la norma y tratamiento suficiente. 15 (NE: 1a) Para el resto de pacientes una única instilación de quimioterapia se considera insuficiente. Se demostró que más instilaciones pueden mejorar la supervivencia libre de recidiva en tumores de riesgo intermedio. 20 La duración y la frecuencia sigue siendo controvertido debido a datos contradictorios. 21 La evidencia disponible NO apoya el tratamiento de más de un año. (NE: 3) La falta de evidencia en la disminución del riesgo de progresión y la superioridad de la BCG 33, 34 han dejado la QT en un segundo plano con respecto a la inmunoterapia. Por otro lado la BCG tiene mayores efectos secundarios.
9. TRATAMIENTO ADYUVANTE Quimioterapia intravesical Un ECA utilizando MMC ha demostrado que la adaptación del pH urinario, disminución de la excreción urinaria y la amortiguación de la solución intravesical reduce la tasa de recurrencia. 24 (NE: 1b) Otro informó que 1 hora de instilación de MMC fue más eficaz que 30 minutos, pero no hay comparaciones de eficacia disponibles entre 1 y 2 horas. 25 (NE: 3) Otro ECA utilizando epirrubicina ha documentado que la concentración es más importante que la duración del tratamiento. 26 (NE: 1b) OPCIONES PARA MEJORAR LA EFICACIA Mejora de la eficacia de MMC en pacientes con tumores de alto riesgo: - microondas para inducir hipertermia - administración de fármacos por electroósmosis (EMDA) La evidencia, sin embargo , es limitada 22,23 y ambas se consideran experimentales. (NE : 2b)
10. TRATAMIENTO ADYUVANTE Inmunoterapia con BCG El tratamiento adyuvante con Bacilo de Calmette-Guerin intravesical es el mejor tratamiento del que disponemos en la actualidad ya que reduce significativamente el riesgo de recurrencia y progresión. RECURRENCIA Cinco meta-análisis han confirmado que la BCG después de la RTU es superior a la RTU sola o RTU más quimioterapia en la prevención de recurrencia. 27, 28, 29 (NE: 1a) Tres ECA recientes de tumores de intermedio y alto riesgo han comparado BCG con epirubicina- interferón 30, MMC 31, o epirubicina solo 32 y han confirmado la superioridad de la BCG para la prevención de la recurrencia del tumor. (NE: 1a) PROGRESIÓN Dos meta-análisis han demostrado que la terapia con BCG previene, o al menos retrasa, el riesgo de la progresión del tumor 33,34 (NE: 1a). Un meta-análisis realizado por la EORTC ha evaluado los datos de 4.863 pacientes inscritos en 24 ECA. Sobre una mediana de seguimiento de 2,5 años, había progresado el tumor en 260 de los 2.658 pacientes (9,8%) tratados con BCG, en comparación con 304 de 2.205 (13,8%) en los grupos control. Esto demuestra una reducción del 27% en la probabilidad de progresión en el tratamiento de mantenimiento con BCG. El tamaño de la reducción fue similar en Ta, T1 y CIS. 34
11. TRATAMIENTO ADYUVANTE Inmunoterapia con BCG TOXICIDAD DE BCG BCG intravesical se asocia con más efectos secundarios en comparación con la quimioterapia intravesical. 34(NE: 1a) Efectos secundarios graves se encuentran en <5% de los pacientes y pueden ser tratados eficazmente en casi todos los casos. 35 (NE: 1b) Se ha demostrado que un programa de mantenimiento no está asociado con un mayor riesgo de efectos secundarios en comparación con un curso de inducción 35. Las principales complicaciones pueden aparecer por la absorción sistémica del fármaco, por lo que deben respetarse las contraindicaciones.
12. TRATAMIENTO ADYUVANTE ¿INDUCCIÓN O MANTENIMIENTO? La inducción con instilaciones de BCG se dan de acuerdo a la programación de 6 semanas introducida por Morales en 1976 36. Pero para una eficacia óptima, BCG debe darse en un programa de mantenimiento. 33, 34, 37, 38 (NE: 1a) RECURRENCIA Un meta-análisis ha evaluado los datos individuales de 2.820 pacientes que participaron en nueve ECA que han comparado MMC con BCG. Con BCG de mantenimiento, hubo una reducción del 32% en el riesgo de recurrencia para la BCG en comparación con MMC, pero un aumento del 28% en los pacientes sin terapia de mantenimiento de BCG. 37 PROGRESIÓN En su metaanálisis, Böhle et al. llegó a la conclusión de que al menos un año de mantenimiento BCG se requiere para obtener superioridad de BCG sobre MMC en la prevención de la progresión. 33 (NE: 1a)
13. TRATAMIENTO ADYUVANTE ¿QUÉ PROGRAMA DE MANTENIMIENTO REALIZAR? Se han utilizado diferentes programas de mantenimiento, desde un total de 10 instilaciones dada en 18 semanas a 27 en más de 3 años. 39 El metaanálisis de la EORTC fue incapaz de determinar qué programa de mantenimiento con BCG era el más eficaz . 34 En un ECA de 1.355 pacientes, ha demostrado que 3 años de mantenimiento reducen la recurrencia en comparación a 1 año en los pacientes de alto riesgo. Pero no en los de riesgo intermedio. 40 Por otro lado 3 años con respecto a solo 1 no mejora el riesgo de progresión ni la supervivencia en los de alto riesgo por lo que el beneficio de los 2 años adicionales debe sopesarse frente a sus costes añadidos e inconvenientes. 40
14. ALGORITMO TRATAMIENTO ADYUVANTE BAJO RIESGO Instilación única postoperatoria QT RIESGO INTERMEDIO Instilación única postoperatoria QT Instilaciones adicionales QT Terapia de 1 año de mantenimiento BCG ALTO RIESGO Terapia de mantenimiento BCG 1 año 2-3 años Resumiendo…
15. Y no debemos olvidar… DEJAR DE FUMAR!! Se ha confirmado que fumar aumenta el riesgo de recurrencia y progresión tumoral. 41,42 (NE : 3) Aunque todavía es controvertido si dejar de fumar en el cáncer de vejiga influirá favorablemente en el resultado del tratamiento del cáncer de vejiga, LOS PACIENTES DEBEN SER ACONSEJADOS PARA DEJAR DE FUMAR debido a los riesgos generales relacionados con el consumo de tabaco.
16. Bibliografía  1. Ferlay J, Bray F, Forman D, et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 2010, International Agency for Research on Cancer: Lyon, France. http://www.iarc.fr/en/publications/eresources/cancerbases/index.php  2. Burger M, Catto JW, Dalbagni G, et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013 Feb;63(2):234-41. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877502  3. Steinmaus C, Ferreccio C, Acevedo J, et al. Increased lung and bladder cancer incidence in adults after in utero and early-life arsenic exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014 Aug;23(8):1529-38. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859871  4. Freedman ND, Silverman DT, Hollenbeck AR, et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA 2011 Aug;306(7):737-45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21846855  5. Mir MC, Stephenson AJ, Grubb RL 3rd, et al. Predicting risk of bladder cancer using clinical and demographic information from prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial participants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013 Dec;22(12):2241-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24089460  6. Rushton L, Hucthings SJ, Fortunato L, et al. Occupational cancer burden in Great Britain. Br J Cancer 2012 Jun;107 Suppl 1:S3- S7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22710676  7. Colt J, Friesen M, Stewart P, er al. 0084 A Case-control study of occupational exposure to metalworking fluids and bladder cancer risk among men. Occup Environ Med 2014 Jun;71 Suppl 1:A71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25018457  8. Rafnar T, Vermeulen SH, Sulem P, et al. European genome-wide association study identifies SLC14A1as a new urinary bladder cancer susceptibility gene. Hum Mol Genet 2011 Nov;20(21):4268-81. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21750109  9. Ros MM, Bas Bueno-de-Mesquita HB, Büchner FL, et al. Fluid intake and the risk of urothelial cell carcinomas in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2011 Jun;128(11):2695-708. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20715171  10. Herr HW, Donat SM. Quality control in transurethral resection of bladder tumours. BJU Int 2008 Nov;102(9 Pt B):1242-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19035888
17. Bibliografía  11. Brausi M, Collette L, Kurth K, et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002 May;41(5):523-31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074794 NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER (TA, T1 AND CIS) - limited update March 2015 33  12. Mariappan P, Zachou A, Grigor KM. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol 2010 May;57(5):843-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524354  13. Soloway MS, Masters S. Urothelial susceptibility to tumor cell implantation: influence of cauterization. Cancer 1980 Sep;46(5):1158-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7214299  14. Oosterlinck W, Kurth KH, Schröder F, et al. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993 Apr;149(4):749-52. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8455236  15. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004 Jun;171(6 Pt 1):2186-90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126782  16. Perlis N, Zlotta AR, Beyene J, et al. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol 2013 Sep;64(3):421-30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23830475  17. Berrum-Svennung I, Granfors T, Jahnson S, et al. A single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences. J Urol 2008 Jan;179(1):101-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17997459  18. Gudjonsson S, Adell L, Merdasa F, et al. Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study. Eur Urol 2009 Apr;55(4):773-80. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19153001  19. Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis. Anticancer Res 2001 Jan-Feb;21(1B):765-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11299841  20. Tolley DA, Parmar MK, Grigor KM, et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow up. J Urol 1996 Apr;155(4):1233-8.
18. Bibliografía  21. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Witjes JA. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non muscle invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol 2008 Apr;53(4):709-19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18207317  22. Lammers RJ, Witjes JA, Inman BA, et al. The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2011 Jul;60(1):81-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21531502  23. Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A, et al. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006 Jan;7(1):43-51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16389183  24. Au JL, Baladament RA, Wientjes MG, et al; International Mitomycin C Consortium. International Mitomycin C Consortium. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001 Apr;93(8):597-604. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309436  25. Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer AE. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol 1989 Feb;63(2):176-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2495144  26. Kuroda M, Niijima T, Kotake T, et al; 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer-The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40 ml. Eur Urol 2004 May;45(5):600-5.  27. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the longterm outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009 Aug;56(2):247-56. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19409692  28. Shelley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001 Aug;88(3):209-16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11488731  29. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003 Jan;169(1):90-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478111  30. Duchek M, Johansson R, Jahnson S, et al. Bacillus Calmette-Guérin Is superior to a combination of epirubicin and interferon-a2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study. Eur Urol 2010 Jan;57(1):25-31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819617
19. Bibliografía  31. Järvinen R, Kaasinen E, Sankila A, et al. Long-term efficacy of maintenance bacillus CalmetteGuérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent Ta, T1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a20-year follow-up. Eur Urol 2009 Aug;56(2):260-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19395154  32 Sylvester RJ, Brausi MA, Kirkels WJ, et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Longterm efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010 May;57(5):766-73 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20034729  33. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumour progression. Urology 2004 Apr;63(4):682-6. Discussion 686-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15072879  34. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta- analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002 Nov;168(5):1964-70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394686  35. Van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta, T1 bladder tumours is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003 Oct;44(4):429-34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14499676  36. Morales, A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976 Aug;116(2):180-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/820877  37. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the longterm outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009 Aug;56(2):247-56. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19409692  38. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003 Jan;169(1):90-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478111  39. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000 Apr;163(4):1124-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737480  40. Oddens J, Brausi M, Sylvester R, et al. Final results of an EORTC-GU Cancers Group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guérin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013 Mar;63(3):462-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23141049  41. Lammers RJ, Witjes WP, Hendricksen K, et al. Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011 Oct;60(4):713-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21794974 36 NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER (TA, T1 AND CIS) - limited update March 2015  42. Rink M, Xylinas E, Babjuk M, et al. Smoking reduces the efficacy of intravesical bacillus CalmetteGuérin immunotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012 Dec;62(6):1204-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22980442