Génétique moléculaire de la mortalité

Florian Besnard (idele)

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1. Génétique moléculaire de la mortalité Déterminisme génétique de la mortalité juvénile et exemples de défauts génétiques
2. Les différents déterminismes génétiques impliqués dans la mortalité juvénile Anomalie dominante Effet polygénique Dominante Un seul allèle peut suffire • Nombreux variants à faible effet • Effet cumulatif sur la survie / résilience • Sélectionnable par l'évaluation génomique Fréquence Anomalies Distribution normale 7% 0% 15% Taux de mortalité juvénile dans la descendance des taureaux 3 Mortalité juvénile Récessive
3. Les différents déterminismes génétiques impliqués dans la mortalité juvénile Anomalie dominante Effet polygénique Anomalies Dominante Un seul allèle peut suffire Nombreux variants à faible effet • Mutation à effet fort • Effet cumulatif sur la survie / résilience • Expression chez les hétérozygotes • Sélectionnable par l'évaluation génomique • Transmission verticale possible Fréquence • Distribution normale 7% 0% 15% Taux de mortalité juvénile dans la descendance des taureaux 4 Atteints possibles dès l'état hétérozygote Mortalité juvénile Récessive
4. Les différents déterminismes génétiques impliqués dans la mortalité juvénile Anomalie dominante Effet polygénique Anomalies Dominante Récessive Un seul allèle peut suffire Nombreux variants à faible effet • Mutation ou réarrangement à effet fort • Mutation à effet fort • Effet cumulatif sur la survie / résilience • Expression chez les hétérozygotes • Porteurs hétérozygotes généralement sains • Sélectionnable par l'évaluation génomique • Transmission verticale possible • Expression chez les homozygotes mutés • 25 % d'atteints si les deux parents sont porteurs Fréquence • Distribution normale 7% 0% 15% Taux de mortalité juvénile dans la descendance des taureaux 5 Porteurs sains Atteints possibles dès l'état hétérozygote Mortalité juvénile Veau atteint Ex. : défauts de développement, mortalité juvénile
5. Détecter les anomalies dominantes • La sélection génomique a fortement réduit l’intervalle de génération, accélérant le progrès génétique. • Les jeunes taureaux peuvent être utilisés à grande échelle avant d’avoir une descendance. • Un porteur sain peut ainsi diffuser une anomalie génétique dominante avant qu’elle ne soit détectée. → Comment détecter ces anomalies le plus tôt possible ? 6
6. Anomalies dominantes Fécondation • Une anomalie dominante : • Le taureau a le phénotype délétère Dominant avec mosaïcisme Mutation de novo à l’état embryonnaire • Mais parfois cas spécifique : • 1 taureau porteur transmettant une anomalie délétère à sa descendance, sans en présenter lui-même les manifestations Exemples : • Mutation dominante avec mosaïcisme • Translocation réciproque 8 Zygote Divisions cellulaires Animal mosaïque Une partie des spz portent l’anomalie + Ovule sauvage
7. Taureau avec mosaïcisme • Taureau sain en apparence • Haut taux de mortalité juvénile (extrême) • Demande de remontées aux écoles vétérinaires • 5 remontées vétérinaires et autopsies sur les veaux de ce taureau • Tous atteints de malformation cardiaque appelée Persistance du Tronc Artériel commun Animal mosaïque 25% 10 75%
8. Anomalies récessives Une structure de population qui expose les bovins à des émergences d’anomalies génétiques Récessif Les populations bovines ont subi plusieurs goulots d’étranglement : Domestication, création des races, utilisation de taureaux stars Un variant récessif rare peut rapidement se diffuser par dérive génétique puis s’exprimer lorsque deux descendants porteurs sont accouplés 11 Comment trouver les anomalies récessives qui impactent les populations bovines?
9. Détection d’anomalies récessives • • On oppose le génome des veaux morts avant 1 an aux vaches ayant atteint l'âge de se reproduire On recherche les régions homozygotes enrichies chez les cas et en déficit chez les contrôles, méthode HHED Projet WELCOW 12
10. Résultat de la cartographie Focus sur un locus sur le chromosome 4 Résultat de la cartographie HHED 14
11. Résultat de la cartographie Focus sur un locus sur le chromosome 4 Résultat de la cartographie HHED 15 Survie réduite
12. Résultat de la cartographie Focus sur un locus sur le chromosome 4 Résultat de la cartographie HHED Survie réduite Effet fondateur 16 16 Premières filles de MOGUL
13. Décrypter la biologie sous-jacente Variant candidat et hypothèses biologiques : Battement anormal des cils motiles • Insertion de 27 pb (9 aa) dans DNAH11 • Gène majeur de la dyskinésie ciliaire primitive chez l’humain Sur les homozygotes : • Des forts effets sur la reproduction, vérifiés sur les bases nationales (-21% de taux de conception génisse) • Les veaux observés dans les écoles vétérinaires présentent une fréquence significativement plus élevée d’infections pulmonaires. 17 Infertilité femelle Infections respiratoires récurrentes Infertilité masculine Un mécanisme, plusieurs manifestations ! → Ciliopathie respiratoire et reproductive (RRC)
14. Merci