Lire le génome, c'est ouvrir le livre de l'évolution

Séminaire PO-11401 Les 1000 génomes humains – 25 janvier 2012
Le projet 1000 génomes doit-il changer notre perspective sur l’identité et la diversité humaine ?

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1. Lire le génome, c’est ouvrir le livre de L’évolution! Séminaire PO-11401 Les 1000 génomes humains – 25 janvier 2012 Le projet 1000 génomes doit-il changer notre perspective sur l’identité et la diversité humaine ? Alicia Sanchez-Mazas, Université de Genève A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
2. I. Recherches personnelles A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
3. HLA: Le système MHC humain Jean Dausset Thématique choisie: A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
4. Densité des SNPs sur les chromosomes humains No.1 à 22 (en rouge: haute densité; en bleu: basse densité). Source: http://www.sanger.ac.uk/about/press/2010/101027-1000genomes.html HLA HLA: Chromosome 6 Région 6p21.3 A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
5. Localisation des gènes HLA « classiques » dans la région MHC (en bleu: HLA classe I; en rouge: HLA classe II). Source: The MHC sequencing consortium (1999) Nature 401, 921-923 . HLA-A HLA-C HLA-B HLA-DR HLA-DQ HLA-DP Nombre d’allèles HLA / locus Nombre d’allèles HLA « classiques » (en gris: juin 2011; en rouge et bleu: janvier 2012). Source: http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html Télomère Centromère HLA: 3.6 mégabases d’ADN (> un millième du génome) A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
6. Nombre d’allèles HLA identifiés de 1987 à nos jours (en rouge: HLA classe I; en jaune: HLA classe II) Source: http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/intro.html Nombre d’allèles HLA total A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
7. ... ... A*0258 A*0259 A*0260 A*0261 A*0262 A*0263 A*0264 A*0265 A*0266 A*0267 A*0268 A*0269 A*0270 A*0271 A*0272 A*0273 A*027401 A*027402 A*0275 A*0276 A*0277 A*0278 A*0279 ... Des allèles aux séquences IMGT/HLA database: sequence alignment tool: http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/align.html … TCC CAC TCC ATG AGG TAT TTC TTC ACA TCC GTG TCC CGG CCC GGC CGC GGG GAG CCC CGC TTC ATC GCC GTG GGC A*0258 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0259 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- --- --- --- --- --- -A --- --- A*0260 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0261 --T --- --- --- --- --- --- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- A --- --- A*0262 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0263 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0264 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0265 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0266 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0267 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0268 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0269 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0270 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0271 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0272 --T --- --- --- --- --- --- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- A --- --- A*0273 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*027401 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*027402 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0275 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0276 --T --- --- --- --- --- --- -C- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A --- --- A*0277 --T --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --A --- --- A*0278 --T --- --- --- --- --- --- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- A --- --- A*0279 --T --- --- --- --- --- --- -A- --C --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- A --- --- … A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
8. HLA: taux de diversité élevé dans chaque population Fréquences Allèles Autrichiens Albanais Grecs 85% d’hétérozygotes 86% d’hétérozygotes 89% d’hétérozygotes Fréquences des allèles HLA-A dans 3 populations humaines. Source: Nunes et al. (2010) Tissue Antigens 76:18-30 A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
9. HLA: fréquences variables entre populations Fréquences (extrapolées) de 4 allèles HLA-A dans le monde. Source: Solberg et al. (2008) Human Immunology 69:443-64, http://www.pypop.org/popdata/index.html A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
10. HLA: fréquences variables entre populations Fréquences des allèles HLA-DRB1 en Asie orientale. Source: D. Di (communication personnelle) A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
11. Turcs Basques espagnols Espagnols Ibiza Ecossais Gallois Crétois Grecs Grecs Albanais Italiens Portugais Polonais Tchèques II – 19.5% I – 67.5% Analyse de distances génétiques (PCoordA) pour les gènes HLA-A, -B et –DRB1 en Europe. Source: Sulcebe et al. (sous presse) International Journal of Immunology Bulgares Serbes Kosovars Macédoniens Roumains HLA: variations génétiques révélant des différenciations géographiques et culturelles: résultats de l’histoire des migrations Bosniaques Français Allemands Croates Russes Autrichiens A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
12. HLA: variations génétiques révélant des différenciations géographiques et culturelles : résultats de l’histoire des migrations Niger-Congo Afroasiatique Sino-Tibétain Altaique Indo-Européen Nilo-Saharien Dravidien Analyse de distances génétiques (PCoordA) pour le gène HLA-A. Source: Sanchez-Mazas (2007) 13th IHIW. Carte linguistique mondiale. Source: Bloomsbury (2003) The Atlas of languages A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
13. Les gènes HLA évoluent sous l’effet de l’histoire démographique des populations (dérive génétique et migrations) Simulations sous http://darwin.eeb.uconn.edu/simulations/jdk1.0/drift.html Rôle de la dérive génétique Rapide dans les petites populations: Faible effet dans les grandes populations: A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
14. Les gènes HLA évoluent sous l’effet de l’histoire démographique des populations (dérive génétique et migrations) Rôle des barrières géographiques et culturelles Rôle des migrations A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012 Uniformisation Divergence
15. La diversité HLA joue un certain rôle protecteur vis-à-vis des pathogènes Distribution mondiale de la richesse en pathogènes et richesse allélique au locus HLA-B de plusieurs populations. Source: Sanchez-Mazas et al. (sous presse) Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences Pathogen Richness 180 - 194 195 - 208 209 - 222 223 - 236 237 - 250 0 5'000 Kilometers Allelic Richness 6.1 - 12.2 12.3 - 20.2 20.3 - 25.9 26.0 - 31.6 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 -2 -1 0 1 2 Pathogen richness Allelic richness -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 -2 -1 0 1 Pathogen richness Allelic richness All populations Without Taiwanese and Amerindians A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
16. Les gènes HLA évoluent sous un effet de sélection naturelle maintenant la diversité dans les populations Sélection « balancée » =avantage des hétérozygotes A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
17. Résistance à la malaria: HLA-B*53:01, B*35 HLA-DRB1*13:02-DQB1*05:01 HLA-DRB1*01:01 Susceptibilité à la malaria: HLA-DRB1*04 Résistance au SIDA: HLA-B*27, B*57:01, B*57:03 Susceptibilité au SIDA: HLA-B*35, B*53 HIV Plasmodium Fièvre typhoïde SIDA Lèpre Malaria Certains allèles HLA confèrent une susceptibilité ou une résistance à des maladies (> 100 maladies, par ex. infecteuses ci-dessous) Voir par exemple Mungall et al. 2003 Nature 425, 805-811 et http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi Exemples*: * Attention, ces associations se basent sur des études ponctuelles et ne doivent pas être généralisées. A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
18. Sélection « directionnelle » adaptative ou purificatrice Porteurs de l’allèle « bleu » avantagés Porteurs de l’allèle « vert »désavantagés Les gènes HLA peuvent aussi évoluer sous un effet de sélection naturelle augmentant ou diminuant la fréquence de certains allèles A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
19. Séquençage de multiples génomes humains: perspectives Structure des populations humaines analysées à l’aide de 377 STR autosomaux chez 1056 individus de 52 populations et le programme « Structure » (http://pritch.bsd.uchicago.edu/structure.html) Source: Rosenberg et al. (2002) Affiner l’analyse de la structure génétique des populations humaines Afrique sub- saharienne Europe, Proche-Orient, Asie sud- centrale Asie orientale Océanie Amérique A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
20. Séquençage de multiples génomes humains: perspectives Distributions des différences nucléotidiques moyennes par paires de séquences pour le gène HLA-DRB1 et dans différents groupes géographiques de populations. Source: Buhler & Sanchez-Mazas (2010) PLoS One 6:e14643 Identifier les mécanismes de l’évolution moléculaire A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
21. Gorilla gorilla (Gorille) Pan troglodytes (chimpanzé) Macaques (Macaca nemestrina, mulatta, fascicularis) Callithrix jacchus (ouistiti commun) Saguinus oedipus (pinché tamarin) Millions d’années Phylogénie des gènes HLA-DRB1. Source: Klein et al. 2007 Comprendre l’évolution des gènes humains par rapport à ceux des autres Primates Séquençage de multiples génomes humains: perspectives A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
22. Parmi 1.3 millions de SNPs autosomaux, seuls les SNPs dans le MHC montrent des associations significatives Source: The International HIV Controllers Study (2010 ) Science 330:1551-1557 Identifier des associations entre gènes et maladies « GWAS » (genome-wide association studies): > 300 SNPs associés à la progression du HIV dans la région du MHC, et pas ailleurs.  Changements futurs des profils génétiques des populations? Séquençage de multiples génomes humains: perspectives A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012 HLA
23. Source: Mungall et al. (2003) Nature 425, 805-811 Quantifier l’expression des gènes et comprendre leurs modes de régulation La région du MHC est particulièrement active au niveau de l’expression génique HLA Séquençage de multiples génomes humains: perspectives A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
24. II. Trois contributions majeures a la connaissance de notre évolution génétique A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
25. Genes, people s, and languages PNAS 94:7719-24, 1997 Luigi Luca CAVALLI-SFORZA (Stanford) LL. Cavalli-Sforza (1922-) La structure génétique des populations humaines a été modelée essentiellement par leurs différenciations géographiques et culturelles A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
26. Richard LEWONTIN (Harvard) R. Lewontin (1929-) The Apportionment of Human Diversity Evolutionary Biology 6:391–398, 1972 Guido BARBUJANI (Ferrara) An Apportionment of Human DNA Diversity PNAS 94: 4516–4519, 1997 G. Barbujani (1955-) La plus grande part de diversité génétique humaine se trouve au sein des populations, et non entre les populations ou les continents A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
27. S. Pääbo (1955-) Svante PääBO (Leipzig) A draft sequence of the Neandertal genome Science 328:710-22, 2010 A complete Neandertal mitochondrial genome sequence determined by high-throughput sequencing Cell. 2008 Aug 8;134(3):416-26. Il est possible aujourd’hui de séquencer l’ADN fossile et d’estimer notre degré de parenté avec des populations humaines disparues A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
28. III. Quelques outils et données pertinents A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
29. Aligner des sequences HLA IMGT/HLA database, http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/align.html A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
30. Comparer des taux de polymorphisme UCSC genome browser, http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
31. Décrire un polymorphisme de sequences Macro GenAlEx pour Excel, http://www.anu.edu.au/BoZo/GenAlEx/new_version.php A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
32. Pypop database: http://www.pypop.org/popdata/ Visualiser des fréquences HLA dans le monde A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
33. Comparer génétiquement plusieurs populations Macro GenAlEx pour Excel, http://www.anu.edu.au/BoZo/GenAlEx/new_version.php A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012
34. Simuler la dérive génétique http://darwin.eeb.uconn.edu/simulations/drift.html A. Sanchez-Mazas – 25-01-2012