Upgrade to Pro — share decks privately, control downloads, hide ads and more …

Vladimir Fokin. Глюкоза и мозг

VladimirFo
October 25, 2018
18k

Vladimir Fokin. Глюкоза и мозг

Материалы к одноименному выпуску Vladimir Fokin Podcast

VladimirFo

October 25, 2018
Tweet

Transcript

  1. ВЛ А ДИ МИ Р ФО КИ Н
    НАЗВАНИЕ
    В 2 СТРОКИ
    (ИЛИ 3)
    ГЛЮКОЗА И МОЗГ

    View full-size slide

  2. 2
    Глюкоза попадает
    в клетку
    благодаря
    транспортным
    белкам GLUT
    Глюкоза является незаменимым источником
    строительных углеродных блоков и энергии для мозга.
    Так как жиры могут быть потрачены только на энергию
    или (ацетил-КоА и далее в цикл Кребса) или ее
    запасание.
    Давайте немного вспомним базу биохимии и постепенно
    прошерстим все важные особенности метаболизма
    глюкозы в мозге человека.

    View full-size slide

  3. 3
    GLUT – пассивные
    транспортеры типа
    carrier
    «Пассивность» означает, что глюкоза поступает из
    большей концентрации в меньшую.
    Так как глюкоза при попадании в клетку быстро
    фосфорилируется до глюкозы-6-фосфата (первая
    реакция гликолиза), то экстраклеточная концентрация
    глюкозы всегда больше внутриклеточной.

    View full-size slide

  4. 4
    • Медленные (относительно
    ионных каналов);
    • Специфичные глюкозе;
    • Регулируемые*
    Особенности
    GLUT
    как пассивных
    транспортеров
    * Регулируемые – клетка и экстраклеточные сигналы могут
    контролировать процесс поступления глюкозы через эти транспортеры

    View full-size slide

  5. 5
    • Концентрация
    экстраклеточной глюкозы*;
    • Аффинитивность
    транспортеров глюкозе;
    • Регулирующие молекулы
    (инсулин, например)
    Скорость
    поступления
    глюкозы в
    клетку будут
    регулировать
    * В виду скорости фосфорилирования глюкозы гексокиназой, это не будет
    rate limiting step, как и наличие АТФ для этой реакции не будет
    ограничивающим фактором.

    View full-size slide

  6. 6
    Существуют различные
    виды GLUT транспортеров
    Тип рецептора
    Примеры
    местонахождения
    Аффинитивность
    глюкозе
    GLUT 1
    Эритроциты
    ГЭБ
    средняя
    GLUT 2 Печень / почки низкая
    GLUT 3
    Нейроны
    Астроциты
    высокая
    GLUT 4
    Миоциты
    Адипоциты
    *см дальше
    GLUT 1 и GLUT 3 инсулино-
    независимые рецепторы; для
    попадания в мозг глюкозы не
    нужен инсулин!
    Мозг эволюционно
    предназначен «чувствовать»
    малейшие значения глюкозы.
    Значит она для него очень
    важна

    View full-size slide

  7. 7
    Функция GLUT4
    зависит от инсулина
    • GLUT4 утоплены в цитозоле клетки и неактивны «по
    умолчанию».
    • В присутствии инсулина они поднимаются к
    мембране и начинают транспортировать глюкозу.
    • Клиническая связь – пример с диабетом первого
    типа.
    Не смотря на обилие глюкозы, она у диабетика
    первого типа не может попадать в миоциты и
    адипоциты из-за отсутствия инсулина.
    И мы получаем классическое трио симптомов:
    полируя, полидипсия и полифагия. Усталость при
    повышенной концентрации глюкозы.

    View full-size slide

  8. 8
    • Попадание глюкозы в
    мозг связано с GLUT1
    (эритроциты, ГЭБ) и
    GLUT3 (нейроны,
    астроциты) белками;
    • Инсулин не играет прямой
    роли при попадании
    глюкозы в мозг;
    • У нейронов самые
    аффинитивные GLUT3
    рецепторы
    GLUT
    Выводы

    View full-size slide

  9. ВОПРОСЫ ДЛЯ
    РАЗМЫШЛЕНИЯ
    Нейроны приобрели самые чувствительные рецепторы
    глюкозы из всех.
    Как это может быть связано с их функцией (передача
    сигналов и «вечная жизнь»)?
    Защищены ли нейроны от минусов гипергликемии?

    View full-size slide

  10. 10
    • Дефицит NAD+ и его
    восстановление при
    помощи лактата;
    • Гликирование белков;
    • Избыток реактивных
    видов кислорода;
    Недостатки
    гипергликемии

    View full-size slide

  11. 11
    Гликирование белков
    мозга и накопление β-
    амилоидных отложений

    View full-size slide

  12. 12
    Глюкоза: NADH / FADH2
    5:1
    Стеариновая кислота: NADH / FADH2
    2:1
    NADH – 2,5 АТФ, I комплекс;
    FADH2
    – 1,5 АТФ, II комплекс
    Глюкоза в большей степени (чем жиры / кетоновые
    тела) полагается на I комплекс и NADH.
    Усиленный метаболизм глюкозы чреват
    дефицитом окисленной формы NAD и
    нарушением работы дыхательной цепи
    переноса электронов
    Дефицит NAD+
    Митохондрии

    View full-size slide

  13. 13
    Дефицит NAD+
    Лактат
    Организм борется с дефицитом NAD+,
    восстанавливая пируват до лактата с
    параллельным окислением NADH до NAD+

    View full-size slide

  14. 14
    Цикл Кори как
    хорошая мина при
    плохой игре
    • Основной источник энергии печени – альфа-кето
    кислоты.
    • У нее не только низкоаффинитивные глюкозе
    GLUT2 рецепторы, которые надо «оживлять»
    инсулином. Но и фосфорилирование глюкозы
    (1-ая реакция гликолиза) осуществляет
    глюкокиназа – менее активный изомер
    гексокиназы.
    Цикл Кори (обмен печенью лактата на глюкозу)
    не спасает глобально от каскада: дефицит
    NAD+ - лактат – лактоацидоз;

    View full-size slide

  15. 15
    Проблема NAD+ вкратце
    Восполнение NAD+
    активирует ось NAD+ - SIRT1
    – PGC-1α:
    - миметики физической
    нагрузки;
    - голодание / кето
    Восполнение NAD+ - одна из
    целей препаратов «от
    старения»
    Дефицит
    NAD+
    Создание
    избытков
    лактата
    Лактоацидоз

    View full-size slide

  16. 16
    • Малат+глутамат (Комплекс I) давали 30
    (пмоль * мин-1 * мг-1) H2O2;
    • Сукцинат (Комплекс II) давай 400 пмоль H2O2;
    • Сукцинат+малат+глутаман (Комплексы I и II,
    думайте о жире и глюкозе вместе) давали
    2000 пмоль H2O2
    Избыток
    реактивных
    видов
    кислорода при
    гипергликемии
    Источник: Мюллер и коллеги: High rates of superoxide production in skeletal-muscle
    mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates

    View full-size slide

  17. 17
    Количество пероксида водорода:
    1 - Умеренное потребление глюкозы;
    2 - На кето у нас повышают реактивные виды
    кислорода, что активирует антиоксидативные
    транскрипторные факторы как NrF2
    3 – обжорство приводит к ROS-хаосу
    Объедением глюкозы проще добиться
    стимуляции обоих комплексов МТ, чем жиром.
    Выводы из
    исследования
    Мюллера и
    коллег

    View full-size slide

  18. ВОЗВРАЩАЯСЬ
    К ВОПРОСУ О ГЛЮКОЗЕ И
    МОЗГЕ
    Нейроны должны жить вечно, потому что новый нейрон
    – не совсем идентичная замена старому в нейронных
    цепях.
    Почему при этом у нейронов GLUT3, и от
    вышеперечисленных недостатков они мало защищены?

    View full-size slide

  19. 19
    Три Дао глюкозы
    Глюкоза-6-
    фосфат
    Гликоген Пируват ПФП

    View full-size slide

  20. 20
    Нейроны не
    запасают гликоген
    • Гликоген в небольших количествах запасают
    астроциты (на снимке выше).
    • Гранулы - гликоген

    View full-size slide

  21. 21
    Пентозо-
    фосфатный путь
    Нейронам критично жить вечно и выполнять
    сигнальную функции.
    NADPH позволяет нейронам питать Redox систему
    в целом. От глутатиона для синтеза нужных
    кислоты.
    Рибоза дает backbone для РНК/ДНК.
    Пентозо-фосфатный путь критичен для нейронов!
    Через рибозу организм тоже может восполнять
    гликоген.
    5-углеродные
    сахара
    (рибоза)
    NADPH
    Поддержание
    целостности ДНК
    Реакции
    восстановления:
    глутатион, P450 итд

    View full-size slide

  22. 22
    Пируват
    • У пирувата двойная роль:
    - это строительные углеродные блоки;
    - ацетил ко-А для энергии;
    Строительный
    углеродный блок
    (3С):
    - аминокислоты;
    - Альфа-кето-
    кислоты;
    - Ацетил-КоА;
    - Глюконеогенез;
    - Лактат;
    Ацетил кофермент А
    Цикл лимонной
    кислоты:
    3 NADH;
    1 GTP;
    1 FADH2
    Жировые кислоты / кетоны
    не являются существенным
    источником строительных
    углеродных блоков

    View full-size slide

  23. 23
    Фосфофруктокиназа как
    проблема пирувата в
    нейронах
    Слабо
    выражена в
    нейронах
    В нейронах нет полноценного синтеза
    пирувата из глюкозы в виду
    подавленной функции PFK фермента.
    у нейронов подавлена
    фосфофруктокиназа, один из ферментов,
    необходимых для гликолиза.
    Этот фермент катализирует необратимую
    (с гидролизом АТФ) реакцию
    фосфорилирования фруктозы-6-фосфата
    до фруктозы-1,6-бифосфата.
    Образование фруктозы-1,6-бифосфата –
    это committed step на пути гликолиза
    (получения пирувата из глюкозы).

    View full-size slide

  24. 24
    PFK-1 и нейроны
     В нейронах нет изомера PFK2* [1];
     PFK-1 подавлен в нейронах и более
    выражен в астроцитах [1];
     При добавлении PFK1 в стволовые
    нейронные клетки нарушается
    дифференциация [2]
    * PFK2 активируется АМФ (дефицит энергии) и
    защищает клетки от апоптоза и усиливает
    гликолиз. Отсутствие PFK2 делает нейроны
    крайне чувствительными к уровню энергии.
    Источники:
    1) https://www.nature.com/articles/ncb1080/figures/1
    2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27146165

    View full-size slide

  25. 25
    Нейроны и глюкоза
    Г-6Ф
    Гликоген ПФП
    Р-5Ф
    NADPH
    Пируват
    Ацетил-
    КоА
    Остальное
    ПФП также слабый буфер при гипергликемии.
    В рамках ПФП глюкоза приобразуется в неактивный эритритол и выводится с
    мочой!

    View full-size slide

  26. 26
    Эритритол как
    метаболит ПФП
    В 2017 году Хутман и коллеги
    показали, что [1] эритритол
    (неактивный алкогольный сахар,
    любимый адептами ЗОЖ) является
    метаболитом ПФП. Авторы связали
    синтез эритритола с ожирением.
    Моя интерпретация. ПФП – слабый
    буфер для гипергликемии. Через
    ПФП организм пытается
    деактивировать хоть какой-то объем
    излишек глюкозы.
    Источник: Erythritol is a pentose-phosphate pathway
    metabolite and associated with adiposity gain in young
    adults

    View full-size slide

  27. 27
    Пентозо-фосфатный путь метаболизма
    глюкозы является для нейронов основным.
    Это связано с основной фукнцией нейронов:
    «вечной жизнью» и проведением электрических
    сигналов.
    Нейронам нужно поддерживать структуру ДНК и
    иметь значительный потенциал
    восстановительных реакций.
    Нейроны и
    глюкоза

    View full-size slide

  28. ВОПРОС
    Откуда нейроны получают пируват для цикла Кребса и
    структурных нужд?

    View full-size slide

  29. 29
    Лактатный шаттл
    астроцитов – источник
    пирувата нейронов
    Некоторое время назад звучало
    альтернативное мнение, что кетоны и
    лактат – предпочтительное «топливо»
    для мозга.
    Тезис спорный. Надеюсь, что выше я
    вам смог показать, что глюкоза для
    мозга КУДА БОЛЕЕ КРИТИЧНА, чем
    другим клеткам.
    Но расходуется глюкоза в основном на
    ПФП, необходимый для функции
    нейронов.

    View full-size slide

  30. 30
    Нейроны и
    астроциты
    LDH5/LDH1 – различные изоформы
    лактат дегидрогеназы
    MCT – мембранные транспортеры,
    которые может исопльзовать лактат.
    В астроцитах есть и GLUT1. Глутамат как
    возбуждающий нейромедиатор
    приводит к снижению афф GLUT3, но
    повышает GLUT1 (в астроцитах).
    То есть глутамат (возбуждение,
    больший расход энергии) стимулирует
    забор глюкозы именно астроцитами.
    Глутамат – возбуждение – больший
    расход пирувата (активируются именно
    астроциты)
    Источник: Беннарок Brain glucose transporters.
    Implications for neurologic disease
    Нейроны
    MCT2, высоко афф лактату
    LDH1, окисление лактата до
    пирувата
    Глутамат снижает аффинитивность
    GLUT3
    Астроциты
    MCT1/MCT4, низкой афф лактату
    LDH5, восстановление лактата,
    доминирует в астроцитах
    Глутамат повышает
    аффинитивность GLUT1

    View full-size slide

  31. 31
    • У нейронов нет PFK-2 и снижена активность
    PFK-1 – они не могут самостоятельно создать
    нужное количество пирувата;
    • Пируват нейроны получают окислением
    лактата (с выделением NADH);
    • Лактат нейроны получают в формате cell-to-
    cell от астроцитов.
    Нейроны и
    пируват
    Выводы

    View full-size slide

  32. 32
    • Нейроны не запасают гликоген. Последний
    запасают лишь астроциты в небольших
    количествах;
    • Для нейронов критически важен ПФП (5-
    углеродные сахара, NADPH);
    • Гликолиз в нейронах во многом подавлен
    на уровне менее активного PFK-1
    фермента;
    Нейроны и
    глюкоза
    Выводы

    View full-size slide

  33. ПРАКТИКА
    Практическое применение знаний: GLUT4, диабет и
    стенокардия. Дискуссия с эндокринологом.

    View full-size slide

  34. СПАСИБО

    View full-size slide