Antibióticos que inhiben traducción

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1. Antibióticos que inhiben la traducción Tópico selecto "Mecanismo de acción de antibióticos, resistencia y perspectivas" Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Licenciatura en Ciencias Genómicas UNAM 2019
2. El ribosoma: una ribonucleoproteína (Walsh & Wencewicz, 2016; Arenz & Wilson, 2016)
3. * Repaso traducción en procariontes * • https://www.youtube.com/watch?v=KZBljAM6B1s • https://www.youtube.com/watch?v=4V0suv7fk3s
4. Los antibióticos inhiben la traducción a distintos niveles •Mupirocin, fusidic acid •Aminoglycosides •Tetracyclin •Macrolides, Lincosamides, Streptogramins •Chloramphenicol •Oxazolidones Inhiben la formación del enlace peptídico Interactúan con el 23S rRNA en la subunidad 50S No afectan directamente al ribosoma Interactúan con el 16S rRNA en la subunidad 30S
5. Mupiromicina: inhibidor de IleRS RESISTENCIA: mutación (ileS), adquir nuevo gen (mupA, mupB) (Nakama, Nureki, & Yokoyama, 2001; Agarwal & Nair, 2012; PDB ID: 1JZQ; PDB ID: 11JZS) Ile-AMP Mupirocin
6. Ácido fusídico: Inhibe la translocación del factor de elongación EF-G-GDP (Fernandes, 2016) RESISTENCIA: -Mutaciones en fusA (frecuente) -HGT fusB or homolog presence (protection of EF-G) -Inactivación (FusH) -Secuestro (CAT) -Efflux
7. Aminoglucósidos: disminuyen la fidelidad de la traducción (Tenson & Mankin, 2006; Walsh & Wencewicz, 2016) Orientación de los residuos críticos del 16S rRNA para reconocer la interacción codón-anticodón Orientación modificada por la unión del antibiótico
8. RESISTENCIA Aminoglucósidos: modificación del antibiótico, entre otros (Serio, Magalhães, Blanchard, & Connolly, 2017) RESISTENCIA: -Ser anaerobio -Menor permeabilidad -Modificación del antibiótico -Metilación del 16S rRNA (ArmA, RmtA) -Mutaciones en rrs (16S rRNA)
9. Tetraciclinas: Los tRNAs se disocian del ribosoma RESISTENCIA: Varios mecanismos (Walsh & Wencewicz, 2016; Lin, Zhou, Steitz, Polikanov, & Gagnon, 2018) RESISTENCIA -Mutaciones en rrs (16S rRNA)
10. Macrólidos: Estorbar en el PET (Viejo paradigma) (Tenson & Mankin, 2006) Orientación del péptido naciente en el PET *Verde: nts esenciales para que se unan los macrólidos al ribosoma Macrólido unido al ribosoma
11. Macrólidos: Inhiben la síntesis de ciertos péptidos - site specific arrest (Nuevo paradigma) (Vázquez-Laslop & Mankin, 2018b)
12. Lincosamidas y estreptograminas: Inhiben la formación del enlace peptídico (Cattoir & Leclercq, 2017; Polikanov, Aleksashin, Beckert, & Wilson, 2018) Lincosamidas Estreptograminas
13. RESISTENCIA MLS: Metilación en el 23S rRNA por erm; inducible,constitutiva (Vázquez-Laslop & Mankin, 2018b; Gold & Lawhon, 2013) http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/the_d_test
14. RESISTENCIA MLS: otros mecanismos (Leclercq, 2002) Además... -Mutaciones en el 23S rRNA -Mutaciones en proteínas ribosomales
15. Cloranfenicol: Inhibe formación del enlace peptídico, especialmente si el penúltimo residuo es Ala (Vázquez-Laslop & Mankin, 2018a) RESISTENCIA: -Mutaciones 23S rRNA => resist. cruzada macrólidos -Metilación 23S rRNA (cfr) -Modificación del antibiótico (cat) -Active efflux (flo, cml, RND efflux pumps)
16. Oxazolidonas: Inhiben la formación del enlace peptídico -> conformación catalíticamente inactiva (Walsh & Wencewicz, 2016) 23S rRNA en la subunidad 50S RESISTENCIA: -Mutaciones 23S rRNA: ubicación organismo- dependiente -Metilación 23S rRNA (cfr) -Efflux pumps
18. Agarwal, V., & Nair, S. K. (2012). Aminoacyl tRNA synthetases as targets for antibiotic development. MedChemComm, 3(8), 887. https://doi.org/10.1039/c2md20032e Arenz, S., & Wilson, D. N. (2016). Bacterial Protein Synthesis as a Target for Antibiotic Inhibition. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 6(9), a025361. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a025361 Cattoir, V., & Leclercq, R. (2017). Resistance to Macrolides, Lincosamides, and Streptogramins. In Antimicrobial Drug Resistance (pp. 269–280). Cham: Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-319-46718-4_18 Fernandes, P. (2016). Fusidic Acid: A Bacterial Elongation Factor Inhibitor for the Oral Treatment of Acute and Chronic Staphylococcal Infections. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 6(1), a025437. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a025437 Gold, R. M., & Lawhon, S. D. (2013). Incidence of Inducible Clindamycin Resistance in Staphylococcus pseudintermedius from Dogs. Journal of Clinical Microbiology, 51(12), 4196–4199. https://doi.org/10.1128/JCM.02251-13 Leclercq, R. (2002). Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4), 482–492. https://doi.org/10.1086/324626 Lin, J., Zhou, D., Steitz, T. A., Polikanov, Y. S., & Gagnon, M. G. (2018). Ribosome-Targeting Antibiotics: Modes of Action, Mechanisms of Resistance, and Implications for Drug Design. Annual Review of Biochemistry, 87(1), 451–478. https://doi.org/10.1146/annurev- biochem-062917-011942 Nakama, T., Nureki, O., & Yokoyama, S. (2001). Structural Basis for the Recognition of Isoleucyl-Adenylate and an Antibiotic, Mupirocin, by Isoleucyl-tRNA Synthetase. Journal of Biological Chemistry, 276(50), 47387–47393. https://doi.org/10.1074/jbc.M109089200 Polikanov, Y. S., Aleksashin, N. A., Beckert, B., & Wilson, D. N. (2018). The Mechanisms of Action of Ribosome-Targeting Peptide Antibiotics. Frontiers in Molecular Biosciences, 5. https://doi.org/10.3389/fmolb.2018.00048 Serio, A. W., Magalhães, M. L., Blanchard, J. S., & Connolly, L. E. (2017). Aminoglycosides: Mechanisms of Action and Resistance. In Antimicrobial Drug Resistance (pp. 213–229). Cham: Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-319-46718- 4_14 Tenson, T., & Mankin, A. (2006). Antibiotics and the ribosome. Molecular Microbiology, 59(6), 1664–1677. https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2006.05063.x Vázquez-Laslop, N., & Mankin, A. S. (2018a). Context-Specific Action of Ribosomal Antibiotics. Annual Review of Microbiology, 72(1), 185–207. https://doi.org/10.1146/annurev-micro-090817-062329