НИР «Научное обоснование перспективных направлений совершенствования иммунобиологических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунопрофилактики инфекционных болезней»

Transcript

1. НИР «Научное обоснование перспективных направлений совершенствования иммунобиологических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунопрофилактики инфекционных болезней» 21.12.2020 г. Руководители темы НИР: Медуницын Николай Васильевич руководитель научного направления доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Мовсесянц Арташес Авакович начальник Испытательного центра экспертизы качества МИБП доктор медицинских наук, профессор Центр экспертизы и контроля МИБП Испытательный центр экспертизы качества МИБП
2. Объект исследования – иммунобиологические лекарственные препараты, предназначенные для иммунопрофилактики инфекционных болезней: экспертиза, качество, безопасность и эффективность. Цель работы – научное обоснование перспективных направлений совершенствования иммунобиологических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунопрофилактики инфекционных болезней. Методы исследований – сравнительно-аналитический, системный и информационно-аналитический методы; современные физико-химические, иммунологические, биологические, микробиологические и статистические методы исследований. 2
3. Анализ заболеваемости инфекционными болезнями, профилактируемыми вакцинами НКПП.  При анализе заболеваемости инфекционными болезнями отмечается тенденция либо к существенному СНИЖЕНИЮ (туберкулез, дифтерия, гепатит В, краснуха, грипп, брюшной тиф, холера, чума) либо к УВЕЛИЧЕНИЮ роста заболеваемости (корь, эпидемический паротит, ротовирусная инфекция, ветряная оспа). Отмечается рост заболеваемости ротовирусной инфекцией, ветряной оспой, ВПЧ, что свидетельствует о целесообразности включения вакцин против этих инфекций в Национальный календарь профилактических прививок иммунизацию против этих инфекций. 3
4. Возможные причины роста заболеваемости корью Установлено, что увеличение роста заболеваемости корью, несмотря на проводимую вакцинацию, с высокой вероятностью может быть обусловлено импортированием высококонтагиозной коревой инфекции из стран зарубежья, наличием в популяции значительного количества восприимчивого контингента из ранее непривитых, снижением охвата плановой вакцинацией, а также возможным появлением эндемических очагов инфекции. 4
5. Анализ заболеваемости особо-опасными инфекциями, профилактируемыми вакцинами НКПП по эпидемическим показаниям. Наличие природных очагов чумы, туляремии, сибирской язвы, лептоспироза, вероятность контакта с больными животными - бруцеллез, а также возможность завоза инфекции из других государств - желтая лихорадка, сохраняют эпидемиологическую напряженность в отношении инфекций, относящихся к особо-опасным, что обуславливает необходимость своевременного проведения вакцинации декретированного контингента, постоянного эпидемиологического надзора, а также строгого соблюдения Международных санитарных правил и оказания содействия странам повышенного риска завозов инфекции. 5
6. Исследование причинно-следственных связей поствакцинальных осложнений с учетом сравнительного анализа эффективности вакцинных препаратов и риска причинения (при его применении) вреда здоровью человека. Результаты теоретического исследования причинно- следственных связей поствакцинальных осложнений выявили повышение рисков применения туберкулезных вакцин и АКДС-вакцины и, как следствие, возможно формирование отрицательного восприятия населением вакцинопрофилактики в целом, несмотря на высокую эпидемиологическую эффективность вакцин календарей профилактических прививок. 6
7. Научное обоснование унификации методологии применения вакцин для иммунопрофилактики одной нозологической формы на основании анализа Инструкций по медицинскому применению Унифицирована методологию применения вирусных и бактериальный вакцин против инфекций одной нозоологической формы. Подготовлены и утверждены Методические рекомендации по подготовке текста инструкции по примению вакцин для профилактики вирусных и бактериальных инфекций. Подготовлена глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов 7
8. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Анализ международных нормативно-правовых документов, регламентирующих требования к качеству вакцин для профилактики гриппа (инактивированные вакцины) Проведен сравнительный анализ требований ГФ РФ, Евр. Фарм, рекомендаций ВОЗ и руководства модуль "КАЧЕСТВО" к показателям качества, методам и нормам при производстве и контроле качества инактивированных вакцин против гриппа. Анализу подверглись различные методы испытания, рекомендованные этими документами.  Установлена обоснованность, польза и применимость альтернативных методов анализа для количественного определения ГА, которые необходимо оценивать в ходе процесса валидации.  Подготовлены и утверждены Методические рекомендации "Экспертная оценка качества, эффективности и безопасности вакцин против гриппа" 8
9. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Анализ и обоснование повышения эффективности вакцин с помощью адъювантов  проанализированы основные этапы развития иммунного ответа и показаны отличия в формировании длительности и напряженности иммунитета при введении живых и инактивированных вакцин  показана роль адъювантных свойств различных веществ, влияющих на факторы развитие иммунного ответа  установлены и подтверждены основные эффекты влияния адъювантов на развития иммунного ответа, их них: ускорение развития иммунного ответа увеличение длительности и напряженности иммунного ответа повышение титров защитных антител снижение лозы и кратности введения вакцин  РЕКОМЕНДОВАНО использование в качестве адъювантов цитокинов ИЛ1,2,7,12,15 и 18 и ФНО в комбинации с различными вакцинами Защищена диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Алпатовой Н.А. "Цитокины как адъюванты противовирусных вакцин" 9
10. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Разработка условий прямого количественного определения глицина методом ВЭЖХ На основе метода высокоэффективной жидкостной хроматографии гидрофильного взаимодействия разработана методика прямого количественного определения глицина в препаратах иммуноглобулинов В ходе методики валидации были оценены специфичность, повторяемость, внутрилабораторная прецизионность, линейность, правильность, предел количественного определения, предел детектирования. Установлены критерии пригодности хроматографической системы. Получен патент «Способ количественного определения глицина в биологических лекарственных препаратах методом гидрофильной высокоэффективной жидкостной хроматографии» № 2700831 (дата государственной регистрации 23.09.2019) 10
11. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Разработка методики количественного определения фенола методом газожидкостной хроматографии На основе метода газожидкостной хроматографии разработана методика количественного определения фенола в биологических лекарственных препаратах В ходе валидации были оценены специфичность, повторяемость, внутрилабораторная прецизионность, линейность, правильность. Установлены критерии пригодности хроматографической системы. Получен патент «Способ количественного определения фенола в биологических лекарственных препаратах методом газожидкостной хроматографии» № 2693518 (дата государственной регистрации 03.07.2019) Впервые аттестован ОСО 42-28-445-2019 Стандартный образец содержания фенола Подготовлены Методические рекомендации и глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов. 11
12. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Методика определения невидимых механических включений в воде для инъекций с применением метода Култера Разработана модифицикация и стандартизована методика определения невидимых механических включений для препаратов с различной электропроводностью; Проведены валидационные исследования методики, подтверждающие возможность применения данной методики. Подготовлена глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов 12
13. Анализ отдельных нормативных показателей и методов оценки качества и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Обоснованы основные направления совершенствования требований Фармакопеи РФ к питательным средам. Подготовлен проект ОФС «Питательные среды», включающий систематизацию требований по приготовлению и контролю качества сред (2020г) На основании проведения сравнительного анализа методов оценки качества воды для инъекций (растворителя лиофилизированных иммунологических лекарственных препаратов) разработан проект ФС и внесены в ГФ РФ XV "Стандарты воды для инъекций стерильной фасованной" 13
14. Перспективные (вновь разработанные) методы экспертизы качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов. Обоснована пригодность метода ПЦР для оценки подлинности вакцин против краснухи Экспериментально подтверждена возможность применения иммунохроматографического метода для оценки показателя качества "Подлинность" для вакцин сибиреязвенной живой, чумной живой, туляремийной живой и аллергена туляремийного, что может послужить основанием для внесения в нормативные документы и/или ГФ РФ на указанные препараты в качестве дополнительного или альтернативного метода определения показателя "Подлинность". 14
15. Перспективные (вновь разработанные) методы экспертизы качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Определения бактериальных эндотоксинов в отечественных вакцинах для профилактики бешенства • определена и обоснована норма предельного содержания бактериальных эндотоксинов (БЭ) в антирабических вакцинах отечественного производства. Норма выражена в единицах эндотоксина (ЕЭ) на мл восстановленного раствора с учётом того, что содержимое препарата растворяют в 1 мл воды для ЛАЛ-теста • экспериментально доказана возможность определения БЭ следующими методами: гель-тромб тест (метод А,В), турбидиметрический кинетический тест (метод С) и хромогенный кинетический тест (метод D). Метод В рекомендуется выполнять в случае, если есть необходимость количественного анализа образцов вакцины в отсутствие возможности выполнения инструментальных методов. • фотометрическими методами (метод С,D) определено истинное содержание БЭ в образцах, которое составило 1,9 ЕЭ/мл (методом С), 1,5 ЕЭ/мл (метод D); полученные величины не противоречат результатам гель-тромб теста – менее 3 ЕЭ/мл. • на основании полученных результатов исследования рекомендуется дополнительно внести показатель «Бактериальные эндотоксины» в ГФ РФ ФС.3.3.1.0025.15 Вакцина антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная; раздел дать в редакции: «Не более 25 ЕЭ/мл восстановленного раствора. Препарат растворяют в 1 мл воды для ЛАЛ-теста». 15
16. Перспективные (вновь разработанные) методы экспертизы качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов Специфическая безопасность препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека Унифицированные с международными требованиями основы стандартизации и контроля качества иммуноглобулинов человека по тромбогенному потенциалу, экспериментальные данные по содержанию прокоагулянтных факторов свертывания крови и способность к генерации тромбообразования in vivo позволят снизить риск тромбогенных НР  Разработаны и валидированы методики оценки качества по показателям специфической безопасности "антикомплементарная активность" "Анти-А и Анти-В гемагглютинины", "анти-Д-антитела", "активатор прекалликреина". По результатам проведенных исследований подготовлена и прошла апробацию диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Корниловой О.Г. "Теоретическое и экспериментальное обоснование методов обеспечения специфической безопасности и стандартизации ЛП иммуноглобулина и альбумина человека" 16
17. Перспективные (вновь разработанные) методы экспертизы качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов По результатам проведенных исследований специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека впервые аттестованы : •ОСО 42-28-445-2020 «Набор для определения содержания активатора прекалликреина» •ОСО 42-28-446-2020«Набор для определения содержания активатора прекалликреина» (в комплекте с прекалликреином) Подана заявка на патент (регистрационный № 2020128423 от 26.08.2020) 17
18. Перспективные направления совершенствования иммунобиологических лекарственных препаратов Обоснованы необходимые этапы проведения доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. Подготовлена глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов Подготовленны рекомендации для доклинической и клинической оценки препаратов аллергенов, применяемых для специфической иммунотерапии аллергических заболеваний. Подготовлена глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов Подготовлены требования к валидации биологических методов экспертизы качества (глава Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов) в которых обозначены основные положения при проведении валидационных испытаний. 18
19. Аттестация отраслевых стандартных образцов  Проведена аттестация новых серий ОСО – 47 наименований ОСО (90 серий);  Проведено продление срока годности ОСО – 39 наименование ОСО (52 серий); Утверждены Методические рекомендации «Порядок проведения аттестации стандартных образцов предприятия, применяющихся при производстве и контроле биологических лекарственных средств» Подготовлена глава в Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов 19
20. Аттестация отраслевых стандартных образцов Полученные результаты по изучению стабильности свойств десяти наименований ОСО при различных условиях хранения: •ОСО содержания белка в антитоксических сыворотках; •ОСО содержания белка для метода Лоури; •ОСО содержания белка в иммуноглобулине; •ОСО содержания белкового азота в неинфекционных аллергенах; •ОСО содержания бычьего сывороточного альбумина; •ОСО содержания белкового азота; •ОСО тест-штамма Mycoplasma arginini G230; •ОСО содержания антиальфастафилолизина; •ОСО специфической активности туберкулина очищенного •ОСО пирогена. позволяют внести изменения в разделы паспортов «Условия транспортирования и хранения» в части, касающейся условий транспортирования. 20
21. Исследования спектра биохимической активности, антигенной структуры и корректности таксономической номенклатуры коллекционных микроорганизмов III-IV групп Подтверждена стабильность фенотипических свойств коллекционных культур Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes, относящихся к р. Salmonella, р. Shigella, р. Klebsiella, р. Listeria, р. Shigella, р. Enterococcus, р. Corynebacterium, р. Neisseria, р. Pseudomonas, что обеспечивает наличие широкого спектра штаммов бактерий III-IV групп патогенности, эпидемологически актуальных возбудителей инфекционных заболеваний в том числе вакциноуправляемых, которые могут применяться для производства и оценки качества лекарственных и диагностических препаратов, в т.ч. лечебно-профилактических бактериофагов, антимикробных препаратов, сывороток диагностических, диагностикумов эритроцитарных, тест-систем, наборов реагентов для биохимической идентификации патогенных микроорганизмов, дифференциально-дагностических и селективных питательных сред 21
22. Исследования спектра биохимической активности, антигенной структуры и корректности таксономической номенклатуры коллекционных микроорганизмов III-IV групп За 2018 г. в ГКМП проведена первичная аттестация 50 штаммов, переаттестовано 6 штаммов микроорганизмов; депонировано в целях патентной процедуры в фонд ГКПМ 15 штаммов За 2019 г. аттестовано 42 штамма, повторная аттестация проведена в отношении 8 штаммов, депонировано в целях патентной процедуры в фонд ГКПМ 5 штаммов микроорганизмов. В 2020 г аттестовано 30 штаммов бактерий депонированных в ГКПМ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, повторная аттестация проведена в отношении 5 штаммов ИТОГО за 2018-2019 гг: первично аттестовано 122 штамма переаттестовано 19 штаммов депонировано 20 штаммов 22
23. Исследования спектра биохимической активности, антигенной структуры и корректности таксономической номенклатуры коллекционных микроорганизмов III-IV групп Подтверждена возможность подбора аналогов культур микроорганизмов, депонированных в национальных коллекциях других стран и применяемых при производстве и контроле качества биологических лекарственных препаратов и медицинских изделий, а также для оценки качества лабораторных исследований. Подтверждена возможность применения исследованных штаммов, относящихся к категории контрольных (тест-культур), в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации, санитарными правилами, ФСП, нормативной документацией и иными регулирующими документами Полученные результаты свидетельствуют как о возможном импортозамещении штаммов, так и о необходимости дальнейшего изучения свойств коллекционных штаммов микроорганизмов 23
24. По теме НИР за 2018-2020 г • Опубликованы 1 монография, 1 учебник для ВУЗов и 52 статьи в научных журналах с импакт-фактором РИНЦ выше 0,3, 9 статей в иностранных журналах, индексируемых Scopus, 2 статьи – WoS (из них 1 статья – в зарубежном журнале • 7 сотрудников ЦЭК МИБП и ИЦ МИБП приняли участие в работе Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы» • 3 сотрудника ИЦ МИБП приняли участие в работе XXII Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «ФармМедОбращение - 2020» 24
25. По теме НИР за 2018-2020 г • Получено 3 патента, подана 1 заявка на изобретение • Вперые аттестовано 4 ОСО • Разработаны и валидированы 10 методик оценки качества иммунобиологических лекарственных препаратов • Утверждены 4 наименования Методических рекомендаций • Подготовлен 1 проект ОФС • Подготовлено Руководство по экспертизе иммунобиологических лекарственных препаратов • Защищена 1 докторская диссертация, прошли апробацию 2 докторские диссертации 25
26. 21.12.2020г. Задачи научно-исследовательской работы за 2018-2020 гг «Научное обоснование перспективных напрвлений совершенствования иммунобиологических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунопрофилактики инфекционных болезней» выполнены в полном объеме
27. 21. 12.2020 г. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ