НИР «Научное обоснование перспективных направлений совершенствования методологии экспертизы лекарственных средств» (2018-2020 гг.)

Отчёт на завершение 2020 года.

Transcript

1. НИР «Научное обоснование перспективных направлений совершенствования методологии экспертизы лекарственных средств» 2018-2020 г.
2. Систематизация требований современной нормативно- правовой базы (ведущих зарубежных фармакопей, нормативной документации, руководств, рекомендаций и других отраслевых документов), определяющей подходы к оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств Оценка современного состояния уровня требований к показателям качества различных групп лекарственных препаратов Разработка современных подходов к перечню показателей качества, нормативным требованиям, методам и методикам определения качества лекарственных средств АКТУАЛЬНОСТЬ 2
3. Научное и экспериментальное обоснование необходимости использования современных методов анализа качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов Разработка и валидация отдельных методик оценки показателей качества лекарственных средств Проведение экспериментальных исследований по содержанию различных компонентов лекарственных средств, их фракций, примесей, макро- и микроэлементов Разработка и экспериментальное обоснование современных методологических подходов к стандартизации лекарственных средств АКТУАЛЬНОСТЬ 3
4. Оценка особенностей внедрения современных технологий при анализе лекарственных средств по различным показателям Оптимизация условий проведения испытаний по оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов Оценка обоснованности результатов признания взаимозаменяемости лекарственных препаратов Разработка методических подходов к доклинической оценке эффективности и безопасности различных лекарственных средств Разработка требований к программе регистрационных клинических исследований различных групп лекарственных препаратов АКТУАЛЬНОСТЬ 4
5. Научное обоснование перспективных направлений совершенствования методологии экспертизы лекарственных средств Достижение цели позволяет в значительной мере усовершенствовать применяемые в настоящий момент методологические походы к оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, а также определить наиболее перспективные направления для дальнейшей оптимизации процесса экспертизы лекарственных средств ЦЕЛЬ 5
6. 1. Провести научно-информационное исследование современного состояния методов фармацевтического и фармакологического анализа. 2. Разработать подходы к совершенствованию системы стандартизации лекарственных средств синтетического, природного происхождения, радиофармацевтических, оригинальных и комбинированных в различных лекарственных формах, в том числе с использованием современных методов анализа. ЗАДАЧИ
7. 3. Разработать современные показатели качества лекарственных средств, их нормируемые значения и характеристики, методы и методики фармацевтического анализа, в том числе обосновать показатели качества и их нормативы. 4. Усовершенствовать принципы планирования, проведения и оформления результатов исследований и последующей экспертной оценки качества лекарственных средств для медицинского применения (отдельных групп). 5. Разработать рекомендации и сформировать подходы к планированию программ доклинического и клинического изучения лекарственных средств. ЗАДАЧИ 7
8. Впервые разработаны и валидированы аналитические методики: - определение подлинности олигопептидных субстанций методами ЯМР 1Н и 13С; - количественное определение тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье методами масс- спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой; - количественное определение антитромботических лекарственных веществ в сыворотке крови человека; - количественное определение убихинона в плазме крови человека; - одновременное определение лозартана, его активного метаболита E-3174 и глибенкламида в сыворотке крови и моче человека методом ВЭЖХ МС-МС; - количественное определение трифторацетатов в фармацевтической субстанции «глатирамера ацетат» методом 19F ЯМР спектроскопии. НОВИЗНА 8
9. Впервые предложен способ определения суммы сесквитерпеновых кислот в перерасчете на валериановую кислоту методом ВЭЖХ в лекарственных средствах и способ определения парабенов методом ГЖХ в лекарственных препаратах. Впервые систематизированы требования ведущих зарубежных фармакопей и нормативной документации, предъявляемые к оценке отдельных групп лекарственных препаратов. Впервые проведены экспериментальные исследования, позволившие оценить содержание лекарственных веществ, их фракций и отдельных компонентов, примесей, микро- и макроэлементов и обосновать их нормируемые значения. НОВИЗНА 9
10. Впервые научно обоснована и экспериментально подтверждена возможность применения современных методов анализа для контроля качества отдельных групп лекарственных препаратов. Впервые проведена оценка обоснованности результатов признания взаимозаменяемости препаратов на основе результатов сравнения с одним референтным препаратом. Впервые разработаны методические подходы к доклинической оценке эффективности и безопасности лекарственных препаратов (отдельных групп). Впервые разработаны методические подходы к составлению программ регистрационных клинических исследований лекарственных препаратов (отдельных групп). НОВИЗНА 10
11. Научно и экспериментально обоснованы наиболее актуальные и перспективные области совершенствования методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств для медицинского применения. Решены актуальные задачи по систематизации требований современной нормативно-правовой базы, определяющей подходы к оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. Разработаны методические и методологические подходы к экспертизе лекарственных средств. Внедрение результатов НИР имеет высокую прикладную значимость, обусловленную важностью рассматриваемых вопросов. ИТОГ 2018-2020 11
12. Исследовать стабильность стандартного образца подтверждения подлинности методом пептидного картирования интерферона альфа-2b (метиониновая форма). Выделить особенности определения специфической активности препаратов на основе интерферона человеческого рекомбинантного бета на различных культурах клеток. Разработать требования к качеству стандартного образца для определения подлинности (структуры и чистоты) рекомбинантного интерферона бета-1b. Разработать методику пептидного картирования. Обосновать перспективные направления совершенствования методологии стандартизации многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения. ЗАДАЧИ 2020 12
13. Опредлить направления совершенствования подходов к стандартизации примесей N-нитрозаминов в лекарственных средствах. Обосновать перспективные направления совершенствования методологии стандартизации гомеопатических лекарственных средств растительного происхождения. Разработать требования к стандартизации биологических лекарственных препаратов, полученных с использованием рекомбинантной ДНК, на примере фоллитропина альфа. Обосновать перспективные направления совершенствования методологии стандартизации радиофармацевтических препаратов для позитронно-эмиссионной томографии. ЗАДАЧИ 2020 13
14. Провести экспериментальные исследования по внедрению метода ЯМР в фармакопейный анализ. Осуществить прогнозирование эффективности препаратов пантопразола в тесте сравнительной кинетики растворения с применением моделей «Фармакологическая кислотосупрессия» и «Патологический дуоденогастральный рефлюкс». Провести экспериментальные исследования по определению содержания элементных токсикантов в различных видах ЛС с целью обоснования их нормируемых значений. Обосновать перспективные направления совершенствования методологии оценки качества лекарственных средств по показателю «Осмоляльность/Осмолярность». ЗАДАЧИ 2020 14
15. Обосновать научные подходы к выбору полимерной упаковки для жидких лекарственных препаратов. Изучить применимость микробиологических методик в контролируемых лабораторных условиях при подтверждении качества некоторых лекарственных средств по микробиологическим показателям. Изучить валидационные характеристики методики оценки специфической активности препаратов на основе филграстима биологическим методом in vitro. Разработать способ определения суммы сесквитерпеновых кислот в перерасчете на валериановую кислоту методом ВЭЖХ в лекарственных средствах. ЗАДАЧИ 2020 15
16. Разработать способ определения парабенов методом ГЖХ в лекарственных препаратах. Изучить факторы, влияющие на биодоступность ЛС, методами ЯМР спектроскопии и рентгенофазового анализа. Разарботать систему электронного документооборота «Разработка фармакопейных статей». Разработать способ определения лозартана, его основного метаболита (Е-3174) и глибенкламида в сыворотке крови и моче человека. Разработать рекомендации по планированию и оценке биоэквивалентности отдельных групп лекарственных препаратов: с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров, с узким терапевтическим диапазоном и препаратов – аналогов эндогенных соединений. ЗАДАЧИ 2020 16
17. IV КВАРТАЛ 2020 Применимость микробиологических методик в контролируемых лабораторных условиях 1. Рассмотрение и обоснование условий анализа стерильности для получения достоверных результатов испытания качества ЛС. 2. Изучение вопроса медицинского применения энтеросорбенотов, их классификация и анализ результатов фармацевтической экспертизы качества по показателю «Микробиологическая чистота». 3. Анализ альтернативных микробиологических методик и рассмотрение особенности их внедрения в практику фармацевтического анализа. 4. Демонстрация практического применения параметров валидации на примере фармакопейного чашечного агарового метода количественного определения контаминации различных нестерильных ЛС. ЗАДАЧИ 2020 17
18. IV КВАРТАЛ 2020 Применимость микробиологических методик в контролируемых лабораторных условиях Установдлено, что достоверные результаты анализа качества ЛС по показателю «Стерильность» могут быть получены при системном подходе к изучению, соблюдению и фиксации данных всех условий. В том числе: - подтвержденной однородности серии - доказанной стабильности производства - эффективности плана отбора проб Проведенный анализ показал, что более 90% исследованных образцов энтеросорбьентов имели надлежащее качество по показателю «Микробиологическая чистота». Причиной микробного роста может быть как природа ЛС, так и ненадлежащие условия производства, хранения и транспортировки. К основным отрицательными последствиями применения ЛС, качество которых не соответствует нормативным требованиям по показателю «Микробиологическая чистота», относятся: снижение или отсутствие терапевтического эффекта, возникновение неблагоприятных явлений и заболеваний, передача и распространение резистентных форм микроорганизмов. ЗАДАЧИ 2020 18
19. IV КВАРТАЛ 2020 Применимость микробиологических методик в контролируемых лабораторных условиях Показан порядок внедрения альтернативных микробиологических методик с помощью валидационной процедуры, включая выбор конкретных валидационных параметров и критериев их приемлемости. В рамках верификации микробиологической методики ГФ XIV изд. не было выявлено отклонений в результатах валидационных исследований от установленных критериев приемлемости, что доказывает применимость методики для количественного определения микробиологической чистоты НЛС. Оцененные валидационные параметры: правильность, прецизионность, устойчивость, предел количественного обнаружения применимы при валидации новых методов количественного определения микроорганизмов или верификации ранее используемых. ЗАДАЧИ 2020 19
20. IV КВАРТАЛ 2020 Изучение валидационных характеристик методики оценки специфической активности препаратов на основе филграстима биологическим методом in vitro Объектом исследования были валидационные характеристики методики оценки качества лекарственных средств на основе филграстима по показателю «Специфическая активность» (биологический метод в условиях in vitro на культуре клеток). ЗАДАЧИ 2020 20
21. IV КВАРТАЛ 2020 Изучение валидационных характеристик методики оценки специфической активности препаратов на основе филграстима биологическим методом in vitro Валидационные характеристики методики оценки специфической активности препаратов на основе филграстима ЗАДАЧИ 2020 21 Характеристика Критерий Результат Заключение Правильность Степень извлечения ±25 % +1,6 % методика охарактеризована как правильная Линейность R2 ≥0,95 0,99 методика охарактеризована как линейная Робастность: методика устойчива: -плотность клеточной суспензии Коэффициент вариации ≤25 % 0,07 % -к увеличению плотности клеточной суспензии, -продолжительность инкубации образцов с клеточной суспензией Коэффициент вариации ≤25 % 4,2 % -к увеличению времени инкубации образов с клеточной суспензией -продолжительность инкубации с красителем Коэффициент вариации ≤25 % 2,05 % -к увеличению продолжительности инкубации после добавления красителя Прецизионность: -сходимость Коэффициент вариации ≤25 % 6,2 % методика охарактеризована как воспроизводимая -воспроизводимость Коэффициент вариации ≤25 % 1,19 %
22. Руководство по экспертизе лекарственных средств для медицинского применения (отдельных групп) Глава 1 Общие требования к экспертной оценке качества лекарственных препаратов на основе рекомбинантных интерферонов альфа, рекомбинантных интерферонов бета и ПЭГ-модифицированных, рекомбинантных интерферонов Глава 2 Рекомендации по оценке пострегистрационных изменений биологических лекарственных препаратов Глава 3 Рекомендации по доклиническому изучению фармакологической активности и безопасности бинарных систем для онкологии Глава 4 Рекомендации по доклиническому изучению фармакологической активности и безопасности генотерапевтических препаратов для онкологии РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЕРТИЗЕ 22
23. Глава 5 Рекомендации по программе изучения лекарственных препаратов, применяемых для лечения инфекционных заболеваний Глава 6 Рекомендации по разработке программы регистрационных клинических исследований препаратов для лечения ревматоидного артрита Глава 7 Рекомендации по разработке программы регистрационных клинических исследований препаратов для лечения гриппа Глава 8 Рекомендации по разработке программы регистрационных клинических исследований препаратов для лечения онкологических заболеваний Глава 9 Рекомендации по планированию и оценке биоэквивалентности отдельных групп лекарственных препаратов: с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров, с узким терапевтическим диапазоном и препаратов – аналогов эндогенных соединений РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЕРТИЗЕ 23
24. Методические рекомендации «Определение аторвастатина в сыворотке крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС» Методические рекомендации «Определение амиодарона, его активного метаболита дезэтиламиодарона в сыворотке крови и моче методом ВЭЖХ МС-МС» Методические рекомендации «Оценка пользы и рисков применения антисекреторных средств и препаратов висмута у детей» МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 24
25. Методические рекомендации «Определение аторвастатина в сыворотке крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС» Методические рекомендации «Определение амиодарона, его активного метаболита дезэтиламиодарона в сыворотке крови и моче методом ВЭЖХ МС-МС» Методические рекомендации «Оценка пользы и рисков применения антисекреторных средств и препаратов висмута у детей» МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 25
26. Способ определения амиодарона и его основного метаболита дезэтиламиодарона в сыворотке крови человека Способ определения лозартана, его основного метаболита лозартан карбоновой кислоты и глибенкламида в сыворотке крови и моче человека Способ определения суммы сесквитерпеновых кислот в перерасчете на валереновую кислоту методом ВЭЖХ в лекарственных средствах Способ определения парабенов методом ГЖХ в лекарственных препаратах Система электронного документооборота «Разработка фармакопейных статей Прогнозирование результатов биоэквивалентности лекарственных препаратов ЗАЯВКИ И ПАТЕНТЫ 26
27. Спасибо за внимание! 27