Результаты НИР «Научное обоснование и разработка методологии биомед.экспертизы БМКП»

Transcript

1. Результаты выполнения НИР: «Научное обоснование и разработка методологии биомедицинской экспертизы биомедицинских клеточных продуктов» (2018-2020 гг.) Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской федерации Руководитель НИР: Заместитель генерального директора по экспертизе ЛС, доктор мед. наук, профессор В.А. Меркулов Ответственный исполнитель: Начальник лаборатории БМКП, канд. биол. наук Е.В. Мельникова
2. ЗАДАЧИ НИР 4. Обоснование научных подходов к экспертизе эффективности и экспертизе отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов 5. Обоснование принципов и критериев экспертной оценки результатов доклинических и клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов II 1 2 I III 1. Проведение научного анализа современного состояния проблемы экспертной оценки качества, эффективности и безопасности БМКП при осуществлении процедуры государственной регистрации 2. Разработка научно-методических принципов и критериев оценки качества биомедицинских клеточных продуктов 3. Разработка научных основ создания и поддержания Коллекции постоянного хранения образцов стандартизованных клеточных линий 6. Совершенствование формата представления и процесса экспертизы документов и данных, содержащихся в регистрационном досье на биомедицинский клеточный продукт 7. Систематизация методических подходов к экспертизе качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов 1
3. Концепция решения задач НИР Анализ и сравнение нормативной базы разных стран (ЕС, США, Япония, Южная Корея и др.) с национальным и законодательством ЕАЭС в области регулирования разработки, производства, проведения ДКИ и КИ, вывода на рынок препаратов на основе жизнеспособных клеток человека (БМКП) Планирование ДКИ и КИ БМКП в соответствии с национальными требованиями (программа, алгоритм) Стратегия оценки качества Опыт разработки, производства, проведения ДКИ и КИ, вывода на рынок зарегистрированных в мире аналогов БМКП (на основе публичных отчетов ЕМА, FDA, PMDA, Clinicaltrials.gov): -Аутологичные и аллогенные -Для лечения онкологических, генетических заболеваний и для применения в регенеративной медицине - на основе разных типов клеток (МСК, дифференцированные, генетически модифицированные клетки) Формирование научно-методических принципов и критериев экспертной оценки качества, результатов ДКИ и КИ БМКП: РУКОВОДСТВО по биомедицинской экспертизе БМКП Задачи 1,7 ДКИ препаратов, принятые регуляторными органами Особенности КИ, на основе которых зарегистрированы аналоги БМКП Выводы по оценке отношения «пользы-риска» Задачи 2,7 Задачи 5,6 Задачи 4,6 Задачи 5,6 Задачи 2,6,7 Коллекция образцов стандартизованных КЛ, ИАБ Задачи 3,7 Программа Экспериментальные аспекты экспертной оценки качества и безопасности КЛ (модельных), входящих в состав БМКП Методология биомедицинской экспертизы Задача 7 Опыт научного консультирования Задача 7
4. Отсутствие БМКП в РФ Новая нормативно-правовая база Руководство по биомедицинской экспертизе БМКП (реализация НИР, 2018-2020 гг.) АКТУАЛЬНОСТЬ разработки «Руководства по биомедицинской экспертизе биомедицинских клеточных продуктов» (реализация НИР) БМКП ≠ ЛП Отсутствие опыта проведения экспертизы Другой порядок экспертизы ≠ ЛП Новые понятия: биомедицинская экспертиза, экспертиза эффективности
5. «biologicals» Классификация по типам продуктов (аутологичные и аллогенные) БМКП -Отсутствие понятий мини- мального манипулирова- ния, гомологичного и него- мологичного применения - по степени опасности и риску применения - по степени манипулирования и гомологичности использования - «hospital exemptions» Страны ЕС, США, Канада, Япония Южная Корея, Сингапур Российская Федерация Задача 1. Проведение научного анализа современного состояния проблемы экспертной оценки качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов при осуществлении государственной регистрации Механизмы приоритетного рассмотрения (Priority Review designation) и ускоренного утверждения (Accelerated Approval) для Fast track, Breakthrough therapy, Regenerative medicine advanced therapy designation (США) и для PRIME (ЕС) ? Медицинские технологии (до 180- ФЗ): - МСК КМ и ПЛ (ГБУЗ «Банк СК Департамента здрав-ния г. Москвы») -ДКВ (ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ) -Аутологичные фибробласты (ОАО ИСКЧ) - Кардиомиобласты и МСК (Мед. радиологический НЦ им. А.Ф. Цыба, г. Обнинск) - «Эквивалент дермальный, ЭД», мед. изделие РУ 2006-2011 (Институт цитологии РАН (г. Санкт-Петербург) Аутологичные Аллогенные США 6 2 ЕС 5 2 Южная Корея 10 3 Япония 4 1 Разрешенные к применению в мире препараты на основе жизнеспособных клеток человека
6. Обоснование применения альтернативных методов Определение критических параметров качества Выбор оптимальных по времени выполнения методов контроля качества Обоснование возможности применения для характеристики готового БМКП внутрипроизводственного контроля Характеристика БМКП, охватывающей все компоненты - для комбинированных БМКП или при сочетании с ЛП, фармацевтическими субстанциями или медицинскими изделиями Оценка данных, представленных заявителем по определению рисков применения БМКП и установлению пределов безопасности и эффективности БМКП в соответствии с определенными рисками в спецификации Задача 2. Разработка научно-методических принципов и критериев оценки качества биомедицинских клеточных продуктов КРИТЕРИЙ: БМКП, обладающий заявленной подлинностью, активностью, безопасностью принципы
7. Задача 2. Разработка научно-методических принципов и критериев оценки качества БМКП: экспериментальные исследования на модельных КЛ МСК ЖТ_D122 - МСК человека из подкожной жировой ткани донора («Коллекция клеточных культур…» Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН); аналог БМКП - Alofisel (darvadstrocel), 3 этап НИР Морфологический анализ Маркеры стабильности: генетический профиль (STR) и кариотип -200,00 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 1 8 1522293643 Количество циклов Микоплазмы (РТ ПЦР) Стерильность (Bact-alert 3D) Бактериальные эндотоксины DF-2 - дермальные фибробласты человека из кожи век 45-летнего донора получена из Российской коллекции клеточных культур позвоночных (РККК П); использовались в рамках медицинских технологий для лечения ожогов, 1,2 этапы НИР МСК Овик, получена из костного мозга человека специалистами ФГАОУ ВО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Минздрава России и любезно предоставлена в рамках Договора о сотрудничестве № 799-с от 15.09.2017 г.; использовались для лечения диабетической язвы стопы, 1,2 этапы НИР Маркер CD44 CD90 CD73 CD105 Определение поверхностных маркеров Подлинность КЛ Экспериментальные исследования, направленные на доказательство безопас- ности БМКП: оценка туморогенного потенциала (пролиферативная активность и генетическая стабильность)
8. Экспериментальные исследования: разработка и валидация методики определения контаминантов КЛ, входящих в состав БМКП (микоплазм), 2 этап НИР Метод: ПЦР – анализ в режиме реального времени Аналитическая методика детекции микоплазменной контаминации как методика обнаружения посторонней примеси, контролируемой по пределу содержания, должна валидироваться по параметрам «Специфичность», «Предел обнаружения» лСО Mycoplasma arginini, Acholeplasma laidlawii, 107 КОЕ/мл Суспензии КЛ DF-2, Jurkat, Vero • Предложена и валидирована в соответствии с фармакопейными требованиями методика обнаружения M. arginini и A.laidlawii в эукариотических клеточных линиях. • Подобраны оптимальные условия пробоподготовки, наивысшая чувствительность анализа достигается в случае предварительного концентрирования образца методом центрифугальной ультрафильтрации. • Оптимальное содержание клеток в анализируемой суспензии составляет порядка 105-106 клеток/мл. • Показана пригодность методики для анализа нескольких наименований эукариотических клеточных линий.
9. Задача 2. Разработка научно-методических принципов и критериев оценки качества БМКП: выводы по экспериментальным исследованиям на модельных клеточных линиях В результате проведенных экспериментальных исследований на модельных клеточных линиях, которые могут быть использованы в качестве БМКП или в их составе: - отработана процедура проведения экспертизы качества по основным показателям спецификации: подлинность, стерильность, наличие инфекционных агентов (микоплазма), бактериальные эндотоксины - использованные методы при определении показателя «Подлинность» соответствуют требованиям Фармакопей США и ЕС - разработана и валидирована альтернативная автоматизированная методика оценки стерильности БМКП «Методические рекомендации по проведению экспертной оценки качества БМКП», которые являются основой главы Качество Руководства по биомеди- цинской экспертизе БМКП - разработана и валидирована методика экспресс-контроля микоплазм методом ПЦР в КЛ, входящих в состав БМКП, по параметрам «Предел обнаружения», «Специфичность» Разработаны 4 проекта ОФС: 1. «Микробиологический контроль биомедицинских клеточных продуктов», 2 этап 2.«Биомедицинские клеточные продукты», 3 этап 3.«Идентификация индивидуальной клеточной линии человека методом коротких тандемных повторов», 3 этап 4.«Определение идентичности (подлинности) клеток (клеточной линии) цитогенетическими методами анализа», 3 этап
10. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Коллекции только в научной (научно-исследовательской) деятельности, направленной на получение и применение новых знаний в сфере обращения БМКП Научные исследования фундаментальные прикладные поисковые - характеристика конкретной КЛ: фенотип, генотип, морфология и др.; - характеристика факторов, секретируемых КЛ; - характеристика ниш стволовых клеток и др. - паспортизация КЛ; - исследование возможности использования в качестве образца сравнения; - разработка и внедрение in vitro методик контроля качества БМКП; - использование в качестве валидационных моделей; - оценка генетической стабильности КЛ в рамках изучения безопасности и др. - мониторинг отечественных и зарубежных разработок в области создания БМКП; - поиск и внедрение новых методов оценки показа- телей качества КЛ и БМКП. Задача 3. Разработка научных основ создания и поддержания Коллекции постоянного хранения образцов стандартизованных КЛ - порядковый номер образца КЛ и дата включения его в коллекцию; - номер и дата задания МЗ РФ, в рамках которого представлены образцы КЛ; - номер и дата документа, подтверждающего получение экспертным учреждением образцов КЛ; - сведения о передаче образцов КЛ (реквизиты договора, наименование и адрес местонахождения научной организации, которой переданы образцы КЛ); - сведения об уничтожении образца КЛ (основание, дата и номер решения об уничтожении, дата, номер акта уничтожения образца КЛ). •Информационно-аналитическая база образцов стандартизованных КЛ (3 этап НИР) - срок хранения образца КЛ определяется сроком хранения БМКП, для производства которого она предназначена и указанным в спецификации на БМКП. УЧЕТ заявка на РИД «Программа «Стандартизованные клеточные линии» на интранет-портале» хранение Реализация для экспертизы применение
11. Частные случаи Аспекты экспертной оценки Оценка эффективности в КИ БМКП, предназначенных для лечения онкологических заболеваний Оценка эффективности в КИ БМКП, предназначенных для применения в регенеративной медицине Оценка эффективности в КИ БМКП, предназначенных для лечения генетических заболеваний Дизайн исследования Выбор популяции пациентов, учтены ограничения: - существующий иммунитет к компонентам БМКП; - потенциал того, что некоторые БМКП могут оказывать влияние на последующие варианты лечения (например, трансплантацию органов) из- за длительного эффекта или наличия иммуногенности); - стадия заболевания и способность субъектов с поздней стадией заболевания переносить лечение. Количество пациентов (при определении удовлетворительной статистической мощности исследования принята во внимание частота заболеваемости/встречаемости состояния) Выбор контрольной группы Показатели конечных точек Задача 4. Обоснование научных подходов к экспертизе эффективности и экспертизе отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов Методические рекомендации по экспертной оценке эффективности и безопасности БМКП, 2 этап НИР, - основа глав по оценке эффективности и безопасности Руководства по биомедицинской экспертизе БМКП
12. Задача 4. Обоснование научных подходов к экспертизе эффективности и экспертизе отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов - являются ли управляемыми/неуправляемыми (требует/не требует мониторинга) НР, определенные в ходе КИ как основные риски применения БМКП; - в ходе КИ доказана/не доказана эффективность в выбранной популяции пациентов по соответствующим показаниям: по сравнению с существующими методами лечения; по сравнению с группой контроля плацебо/ретроспективным контролем/при внутриобъектном сравнении; для пациентов, не реагирующих на стандартные методы лечения; для заболеваний/состояний, отнесенных к необеспеченной медицинской потребности; для лечения орфанного заболевания; учитывая неблагоприятный прогноз по заболеванию; - выбранная популяция пациентов (категория, количество, критерии включения/исключения) обеспечивает/не обеспечивает валидность полученных результатов; - продолжительность наблюдений в КИ позволяет/не позволяет достичь конечную точку эффективности (клинически значимый эффект в выбранной популяции пациентов по соответствующим показаниям) и определить проблемы безопасности; - наличие/отсутствие побочных эффектов, связанных с применением БМКП, меры по минимизации риска включают/не включают стандартизацию процедуры применения; - наличие/отсутствие медицинских учреждений и обученного способу применения БМКП медицинского персонала; - наличие/отсутствие рисков, связанных с хранением/транспортированием/ применением БМКП;
13. Задача 5. Обоснование принципов и критериев экспертной оценки результатов доклинических и клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов 1. Проведение ДКИ должно осуществляться в соответствии с Правилами надлежащей практики по работе с БМКП (утв. Приказом МЗ РФ от 8 августа 2018 г. № 512н). 2. Выбранная модель исследования должна быть адекватной. СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Результат и/или механизм действия; влияние на течение иммунологических реакций (для иммуномодулирующих БМКП); интеграция БМКП в окружающие ткани; пролиферация клеток БМКП в организме; сохранение или биодеградация БМКП in vivo; процессы дифференцировки клеток БМКП; взаимодействие с ЛП (если предполагается) КИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (БИОРАСПРЕДЕЛЕНИЕ) Миграция введенного БМКП или его части из места введения; продолжительность существования БМКП в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация); присутствие БМКП в организме в течение времени, необходимого для оказания терапевтического эффекта; обоснование способов введения БМКП ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка ОБЩЕЙ и МЕСТНОЙ токсичности, а также исследования ТУМОРОГЕННОСТИ должна присутствовать в ДКИ всех видов БМКП Некоторые типы клеток заслуживают особого внимания из-за высокого риска злокачественного перерождения (СК, iPSC, ГМ). Объем токсикологических исследований должен коррелировать с ожидаемой степенью опасности препарата. Продолжительность исследований должна быть достаточна для выявления токсических эффектов БМКП Для некоторых групп БМКП в ДКИ должны присутствовать специфические токсикологические исследования.
14. Последовательность экспертной оценки результатов в программе КИ Оценка безопасности Оценка обоснованности режимов применения для выбора более оптимального Подтверждение эффективности и безопасности в целевой популяции Основные критерии экспертной оценки результатов КИ Соответствие выполнения исследования протоколу Соответствие результатов статистического анализа эффективности первичного критерия признанию эффективности Соответствие результатов статистического анализа эффективности вторичных критериев признанию эффективности Соответствие результатов статистического анализа показателей безопасности признанию безопасности Анализ набранных популяций Анализ комплаентности Анализ достижения целей рандомизации Анализ использования доп. терапии Анализ использования заявленного критерия эффективности Анализ применения обоснованных методов статистической обработки Анализ адекватности применения методов подстановки пропущенных значений Анализ адекватности трактовок эффективности и неэффективности терапии Анализ соответствия выводов полученным результатам Проверка трактовок степени тяжести НЯ Проверка отсутствия различий в частоте встречаемости НЯ Принципиальные вопросы проведения КИ, требующие экспертной оценки Мониторинг и промежуточный анализ КИ, изменения критериев включения и невключения, скорость набора, коррекция размера выборки, промежуточный анализ и ранняя остановка Вопросы анализа данных при экспертной оценке Предварительное установление требований к анализу, анализируемые совокупности (полная и по протоколу), недостающие данные и выбросы, преобразование данных, оценивание, доверительные интервалы и тестирование гипотез, поправка на значимость и уровни доверия, подгруппы, взаимодействия и ковариаты ICH E9, ICH E8, ICH E1 Задача 5. Обоснование принципов и критериев экспертной оценки результатов доклинических и клинических исследований БМКП
15. Задача 6. Совершенствование формата представления и процесса экспертизы документов и данных, содержащихся в регистрационном досье на биомедицинский клеточный продукт: РУКОВОДСТВО по биомедицинской экспертизе БМКП, принципы формирования Классификация БМКП на основе типов клеток (МСК, дифференцированные), входящих в их состав, является основополагающей для понимания механизма действия БМКП, показаний к применению и степени их безопасности Руководство по биомедицинской экспертизе БМКП (164 с., 7 глав, 4 приложения) Планирование ДКИ: программа ДКИ БМКП на основе разных типов клеток (МСК, дифференцированных и генетически модифицированных) и алгоритмы их проведения (специфического действия и токсикологических исследований) являются наряду с результатами ДКИ главными объектами экспертизы для получения разрешения на проведение КИ БМКП Введение новых понятий (отсутствуют для ЛС): гомологичная модель БМКП, кариотип… Методические рекомендации по экспертной оценке качества БМКП (1 этап, 2018 г.) Методические рекомендации по экспертной оценке эффективности и безопасности БМКП (2 этап, 2019 г.) Нормативно-правовые документы и их основные положения, обеспечивающие проведение биомедицинской экспертизы Нормативно-правовые документы и их основные положения, обеспечивающие проведение биомедицинской экспертизы Состав и требования к содержанию: РД, НД, отчетов о ДКИ и КИ, БИ, ИМП Состав и требования к содержанию: РД, НД, отчетов о ДКИ и КИ, БИ, ИМП Качество сырья и материалов животного происхождения для производства
16. Название Кератиноциты Локация Во всех слоях эпидермиса (до 90 %) Особенности строения Терминально дифф-ванные кератиноциты имеют удлиненную и нерегулярную морфологию; отличаются по морфологии в разных слоях эпидермиса, пролиферация практически отсутствует Источник выделения Кожный биоптат Методы получения (примеры) Для культивирования кератиноцитов in vitro используются два основных подхода: традиционный метод Грина (позволяет создавать эпителиальные лоскуты для трансплантации) с использованием фидерного слоя (в качестве фидерного слоя фибробласты кожи человека или мыши), и метод, основанный на культивировании в бессывороточной среде без фидерных клеток Маркеры Маркером терминально дифференцированных кератиноцитов является инволукрин. Для отличия кератиноцитов от эпителиальных СК применяются маркеры (положительны у СК): кератин 19, интегрин β-1, внутриклеточный белок p63 Секретом Факторы роста: кератиноцитов и фибробластов 7 (KGF и FGF7), эпидермальный (EGF), трансформирующий (TGF-α); а также интерлейкины 1 и 6 Способы применения Внутрикожные инъекции, в виде кожных эквивалентов или путем распыления Применение в медицинской практике Для лечения ожогов (обширных, глубоких), ран, рубцов и диабетических язв. Отдельно кератиноциты используют крайне редко, чаще они входят в состав кожного эквивалента совместно с фибробластами и, например, коллагеновым матриксом Препараты, разр-е к применению Gintuit, Apligraf, США; JACE, Япония; Holoderm, KeraHeal, Kaloderm, KeraHeal-Allo, Корея Примечание В настоящее время эпителиальные аутотрансплантаты используются, в первую очередь, как мера спасения жизни, а не как долгосрочный вариант лечения. Хорошие результаты наблюдаются при применении эпителиальных аутотрансплантатов для лечения поверхностных ожогов, однако при глубоких ранах большую эффективность демонстрируют кожно-эпидермальные трансплантаты, которые содержат наряду с эпидермисом еще и дермальный слой Формат представления в главе «Классификация БМКП» Руководства по типу клеток, входящих в состав БМКП
17. Научное обоснование процесса планирования доклинических исследований БМКП на основе национального законодательства: алгоритмы и программы доклинических исследований Алгоритм исследований специфического действия БМКП Алгоритм токсикологических исследований БМКП ПРОГРАММА ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ БМКП НА ОСНОВЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ КЛЕТОК  Тип БМКП: аутологичный, аллогенный, комбинированный  Наличие генетической модификации клеточной линии БМКП  Назначение БМКП: профилактика, диагностика, лечение заболеваний или состояний, сохранение беременности и медицинская реабилитация  Наличие медицинского изделия, ЛП или ФС в составе БМКП  Специализированность клеток (уни-, мульти-, плюрипотентные)  Способность секретировать факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, фармацевтически активные вещества  Способность модифицировать иммунологические реакции  Способность проникать в системную циркуляцию  Назначение БМКП: противоопухолевые, для лечения репродуктивных органов  Влияющие на течение беременности, развитие плода и преодолевающей гемато-плацентарный барьер  Кратность введения: однократное, многократное Приложения Б1-Б3 Руководства
18. Препараты на основе химерных антигенных рецепторов Препараты на основе клеток, модифицированных вирусным вектором (с последовательностью корректного гена) Препараты на основе дифференцированных клеток: хондроцитов, кератиноцитов и миобластов РАССМОТРЕННЫЕ ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ: Препараты на основе мезенхимальных стволовых клеток ЗАДАЧА 7. Систематизация методических подходов к экспертизе качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов: стратегия контроля качества (определение соответствия российских требований зарубежным в содержании регистрационного досье в части экспертной оценки качества зарегистрированных аналогов БМКП)
19. Пример описания стратегии контроля качества зарегистрированных аналогов БМКП: Препараты на основе химерных антигенных рецепторов (Kymriah и Yescarta (США, EC)) • Технология производства с описанием стадий, используемых материалов и реактивов, методов контроля на всех стадиях производства активных субстанций и готового продукта; • Данные по характеристике процесса производства, валидации и серийному выпуску; Спецификации на активную субстанцию – вирусный вектор и готовый продукт с перечнем показателей качества, методов, методик их определения и диапазонов допустимых значений; Описание всех структурных элементов вектора; • Указание промежуточных стадий производственного процесса, оптимальных для оценки конкретных показателей качества препарата при обосновании невозможности или нецелесообразности их определения на готовом препарате или при ограниченном количестве производимого препарата; • Определение допустимых значений показателей качества должно быть проведено в ходе производства нескольких партий (серий) с использованием донорского материала от разных людей; Оценка потенциальных рисков должна быть проведена, как минимум, в отношении: вирусной безопасности, производственных сбоев, образования репликационно-компетентных ретровирусов/лентивирусов, инсерционного мутагенеза.
20. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP: группа по научным консультациям (SAWP) (председатель и 28 членов) (с 1995 г.) без дискуссионного совещания (в течение 40 дней) или с дискуссионным совещанием (в течение70 дней), 90 минут EMA guidance for applicants seeking scientific advice and protocol assistance. EMA/4260/2001 Rev. 2017 ЗАДАЧА 7. Систематизация методических подходов к экспертизе качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов: опыт консультирования ЕМА и FDА разработчиков аналогов БМКП FDА (США): Guidance for Industry Formal Meetings… 2009, 2017 Консультации типа B (end of phase, EOP) (в течение 70 дней после запроса): встречи в конце I фазы КИ, в конце фазы II или перед фазой III КИ Консультации типа А (в течение 30 дней после запроса): обсуждение нового направления исследования препарата; консультации, запрошенные в течение 3 месяцев после принятия другого регламентационного постановления FDA и т.д. Консультации типа B (в течение 60 дней после запроса): встречи по рассмотрению проведенных предварительных КИ новых ЛС (пре-IND), по разрешению использования препарата в экстренных случаях, по обсуждению отнесения препарата к прорывной терапии, консультации, запрошенные через 3 или более месяцев после принятия другого регламентационного постановления FDA и др. Консультации типа C (в течение 75 дней после запроса)посвящены разработке и обзору продукта, включая консультации по использованию биомаркера в качестве новой суррогатной конечной точки, которая ранее никогда не использовалась в качестве основной для утверждения продукта по данному показанию Параллельное консультирование ЕМА с FDA (Parallel Scientific Advice (FDA-EMA), PSA) (70 дней, однократно, рекомендации ведомств могут отличаться) Помощь по протоколу (protocol assistance): ЛС для лечения орфанных заболеваний: демонстрация значимой пользы от применения ЛП; сходство или клиническое превосходство применения над другими препаратами и/или методами лечения Научные консультации по изучению безопасности после авторизации (дизайн постмаркетинговых КИ, с 2015 г.) (Scientific advice on post-authorisation safety studies, PASS) Параллельные консультации ЕМА с Европейской сетью по оценке технологий здравоохранения (с 2017 г.) (European Network for Health Technology Assessment) Научные консультации (scientific advice): для инновационных ЛС при отсутствии требований или недостаточной их детализации по разработке, проведению ДКИ и КИ в руководствах ЕМА; если разработчик решает отклониться от научных рекомендаций в плане разработки ЛС; разработчик ЛС имеет ограниченные знания о регулировании (АГ, МСП)
21. Консультирование: ВЫВОДЫ Наиболее часто рассматриваемые вопросы преимущественно касались состава спецификации, объема ДКИ, различных аспектов оценки эффективности и безопасности препаратов в КИ (часто продолжительности наблюдения в КИ) Практика консультирования в ЕС и США показывает, что наибольшее количество консультаций было проведено для препаратов на основе жизнеспособных клеток человека, предназначенных для лечения заболеваний (генетических, онкологических), отнесенных к необеспеченной медицинской потребности (в том числе, в США имеющих статус препаратов прорывной терапии, в ЕС – препаратов, имеющих статус приоритетной медицины) Необходимо отметить, что в США консультирование преимущественно проводилось уже в период рассмотрения заявки на регистрацию, тогда как в ЕС консультации проходили с ранних этапов разработки и перерывы между ними для одного препарата могли составлять до нескольких лет. Изучение мирового опыта научного консультирования по препаратам на основе жизнеспособных клеток человека позволяет определить круг актуальных вопросов в ходе биомедицинской экспертизы аналогичных БМКП
22. ЗАДАЧА 7. Систематизация методических подходов к экспертизе качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов: особенности экспертной оценки ДКИ и КИ клеточных вакцин (частный случай) Клеточная вакцина – БМКП, предназначенный для лечения и профилактики опухолей и содержащий клеточную линию, состоящую из культивированных клеток иммунной системы; получение клеточных вакцин осуществляется с использованием неидентифицированной смеси аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (например, лизат, смесь РНК) (пр. МЗ 512н от 8.08.2018 г.) • обоснование начальной дозы может быть подкреплено использованием подхода «минимальный ожидаемый уровень биологического эффекта» (MABEL), а также неклиническими и клиническими данными по сходным продуктам. • Использование гомологичных препаратов или трансгенных животных • Получение информации о дифференциальной экспрессии целевого антигена в опухоли человека и здоровых тканях. В случае отсутствия релевантной прогностической модели на животных - исследования in vitro на культурах клеток человека. • Классические исследования повышения дозы могут не подходить для клеточных вакцин, могут быть изучены ускоренные или непрерывные режимы повышения дозы; • Результаты биопсии опухоли, взятой до и после лечения, играют ключевую роль в оценке типа и интенсивности иммунной активации в ткани-мишени и могут служить ранним маркером возможной противоопухолевой активности. • Популяция пациентов должна быть максимально однородной (особенно в КИ с аутологичными вакцинами из-за присущей им особенности гетерогенности продукта); • Индукция опухолевого ответа у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой может быть недостижима, что требует включения пациентов с минимальной/низкой опухолевой нагрузкой. • Индукция эффективного иммунного и клинического ответа может потребовать больше времени для развития эффекта по сравнению с классическими цитотоксическими соединениями. Продолжение активной иммунотерапии рака в случае медленного прогрессирования может быть признано приемлемым • Пересмотренные критерии, определяющие прогрессирование, принимаются, если они должным образом обоснованы в подтверждающих исследованиях, однако общая выживаемость является основным рекомендуемым показателем клинического результата. ДКИ КИ
23. Решение проблемы (результат деятельности) ЗАДАЧА 7. Систематизация методических подходов к экспертизе качества, эффективности и безопасности биомедицинских клеточных продуктов: методология биомедицинской экспертизы Методология биомедицинской экспертизы БМКП – организация деятельности по оценке совокупности характеристик качества, эффективности и безопасности БМКП, направленная на удовлетворение потребностей в них здравоохранения РФ, осуществляемая в соответствии с действующими национальными и международными стандартами Биомедицинская экспертиза – установление соответствия качества, эффективности и безопасности БМКП экспертами экспертного учреждения в рамках его ГР с целью доступа на национальный фармацевтический рынок Результаты разработки, ДКИ, КИ Основа Логический системный анализ Внедрение в медицинскую практику РФ эффективных и безопасных БМКП
24. Особенность организации деятельности ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ подход к проведению биомедицинской экспертизы БМКП, обусловленный: индивидуальными характеристиками БМКП, -особенностями процесса производства, - показаниями к применению БМКП ПРИНЦИПЫ И КРИТЕРИИ прямая передача инфекционного заболевания выбор методов контроля качества оценка выбора методов исследования эффективности и безопасности БМКП Содержимое методологии Классификация БМКП: -по типу КЛ, входящих в состав БМКП; -по составу; -по источнику получения КЛ, входящих в состав БМКП; Качество БМКП должно быть подтверждено по следующим показателям: внешний вид БМКП, агрегатное состояние, наличие окраски, наличие или отсутствие опалесценции, наличие видимых частиц (если применимо), рН (если применимо), «Идентичность (подлинность)» КЛ и др.; безопасность БМКП должна быть подтверждена в ходе испытаний на «Стерильность», «Содержание эндотоксинов», «Наличие инфекционных агентов» (вирусов, микоплазм; для аутологичных БМКП указывается допустимое содержание инфекционных агентов при наличии). Активная субстанция, обуславли- вающая действие БМКП: КЛ Ожидаемое терапевтическое действие БМКП, обусловленное свойствами КЛ, входящей(их) в его состав, может быть выражено: – противоопухолевой иммунотерапией (например, клеточные вакцины) – восстановлением и регенерацией тканей; – модификацией иммунологических реакций; – иммуностимулирующим действием; – восстановлением/корректировкой/заменой функции(й) гена(ов) (генная терапия ex vivo) и др. ДКИ КИ
25. ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ МЕТОДОЛОГИИ Большинство аналогов БМКП, разрешенных к медицинскому применению в мире, отнесены к препаратам, предназначенным для терапии заболеваний/состояний необеспеченной (неудовлетворенной) медицинской потребности (unmet medical needs), что играет важную роль как при оценке программы КИ, так и при оценке «пользы-риска» их применения Подходы к демонстрации существенного преимущества новой терапии перед существующими методами лечения РФ: отсутствие понятий, критериев, механизмов Инновационные препараты (ППТ, ЕС; назначение препарата прорывной терапии (США)) Необеспеченная (неудовлетворенная медицинская потребность) и критерии отнесения препарата к НМП серьезные состояния/заболевания Условное разрешение на продажу (требования к препарату)
26. Методология: нормы деятельности 1) проект ОФС «Микробиологический контроль биомедицинских клеточных продуктов (2 этап НИР, 2019 г.) В рамках 3 этапа НИР (2020 г.) разработаны проекты: 2) ОФС «Определение идентичности (подлинности) клеток (клеточной линии) цитогенетическими методами анализа» 3) ОФС «Идентификация индивидуальной клеточной линии человека методом коротких тандемных повторов» 4) ОФС «Биомедицинские клеточные продукты» Основные документы нормативно-правовой базы РФ, методически обеспечивающие обращение БМКП (материал для производства, производство, лицензирование, проведение ДКИ и КИ, проведение биомедицинской экспертизы, консультирование): ФЗ, приказы Минздрава Научно-методическое издание (3 этап НИР, 2020 г.) «Руководство по биомедицинской экспертизе биомедицинских клеточных продуктов» Предложение на обсуждение: возможность издания «Руководства» через обращение в Министерство здравоохранения?
27. Выводы Таким образом, в результате выполненных исследований поставленные в рамках НИР задачи выполнены в полном объеме. Подготовлен заключительный отчет о НИР. Результаты исследований в рамках НИР реализованы разработкой: - «Руководства по биомедицинской экспертизе биомедицинских клеточных продуктов» - проектов 4 ОФС (включены в План разработки ФС на 2021 г.) - раздела Информационно-аналитической базы образцов стандартизованных клеточных линий - заявки на РИД «Программа «Стандартизованные клеточные линии» на интранет-портале» - по результатам выполнения НИР опубликовано 22 статьи (2018 – 8, 2019 – 7, 2020 - 7) в журналах, входящих в международные базы цитирования WoS, Scopus, а также в РИНЦ:
28. Результаты выполнения НИР были представлены на 9 конференциях: Конференция 2018 2019 2020 Всероссийская конференция «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований ЛС, БМКП и клинических испытаний медицинских изделий», Санкт-Петербург 1 доклад 4 доклада Международный симпозиум памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия», Санкт-Петербург 1 доклад 1 доклад 4 доклада 1 доклад Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития. Науки о жизни», Москва 1 доклад Биотехмед, Геленджик круглый стол 1 доклад «Развитие фармацевтического рынка Евразийского экономического союза», Ассоциация фармацевтических производителей Евразийского экономического союза, Москва (круглый стол) круглый стол IV Национальный конгресс по регенеративной медицине, МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва круглый стол Международная конференция: Реальный путь от научных разработок до лекарственных средств, РНИМУ им. Н.И. Пирогова ,Москва 2 доклада Гайдаровский форум , РАНХиГС, Москва круглый стол
29. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!