テンソル分解を用いた遺伝子発現からの神経疾患の創薬

SIGBIO67
http://www.ipsj.or.jp/kenkyukai/event/bio67.html
での講演スライドです

Transcript

1. テンソル分解を用いた遺分解を用いた遺伝子を用いた遺伝子発用いた遺伝子発現いた遺伝子発現から遺伝子発現からの神経疾患からの神経疾患の創薬神経疾患の創薬の神経疾患の創薬創薬
   中央大学　田口善弘
   キング・アブドゥル分解を用いた遺アズィーズ大学　ターキー・ターキー
   原論文
   Y-h. Taguchi and Turki Turki, “Neurological Disorder Drug
   Discovery from Gene Expression with Tensor Decomposition”,
   Current Pharmaceutical Design 2019; 25(43) . (IF=3.1)
   https://doi.org/10.2174/1381612825666191210160906
   

   View Slide

2. 目的：
   疾患の創薬の神経疾患の創薬モデル分解を用いた遺アニマル分解を用いた遺の神経疾患の創薬遺伝子発現からの神経疾患プロファイル分解を用いた遺からドラッグリ
   ポジショニング出来るか？るか？
   シングル分解を用いた遺セル分解を用いた遺RNA-seq(以下、scRNA-seq)は使えるか？使えるか？えるか？
   

   View Slide

3. データセット(マウス) GSE1278GSE127892
   ２遺伝子形：APP_NL-F-G GSE1278と C57Bl/6
   ２臓器：皮質と海馬と海馬
   ４週齢：3, GSE12786, GSE127812, GSE127821 GSE1278週
   ２性別： ♂と♀と♀
   ４枚の の神経疾患の創薬 96 GSE1278well GSE1278plates
   １well=１細胞
   ２×２×４×２×４×９６＝ 12288細胞！
   

   View Slide

4. j
   1
   : well
   j
   2
   :遺伝子形（j
   2
   =1: APP_NL-F-G, j
   2
   =2: C57Bl/6)
   j
   3
   :臓器（j
   3
   =1:皮質と海馬,j
   3
   =2:海馬）
   j
   4
   :週齢（j
   4
   =1から4:3,6,12,21週）
   j
   5
   :性別（j
   5
   =1:♂,j
   5
   =2:♀）
   j
   6
   :プレート
   i:遺伝子
   

   View Slide

5. テンソル分解を用いた遺分解を用いた遺伝子
   （by GSE1278HOSVD)
   

   View Slide

6. well
   臓器
   遺伝子形
   週齢
   性別 プレート
   

   View Slide

7. l
   7
   =2: 絶対値最大
   :ガウス分布（帰無仮説）
   P
   i
   :多重比較補正（Benjamini-Hochberg法)
   401遺伝子が補正補正P
   i
   <0.01.
   

   View Slide

8. ドラッグリポジショニング：
   ４０１遺伝子の神経疾患の創薬発現からの神経疾患量に最も大きな影に最も大きな影響最も大きな影響を与大きな影響を与えると影響を与えるというを用いた遺伝子発与えるというえるという
   基準で化合物をランで化合物をランキ化合物をランキングを用いた遺伝子発ランキング(by Enrichr)
   

   View Slide

9. TOP: alvocidib(別名：flavopiridol )
   Leggio GM, Catania MV, Puzzo D, et al. The antineoplastic drug
   flavopiridol reverses memory impairment induced by Amyloid-ß1-
   42 oligomers in mice.a1-42 Pharmacol Res 2016; 106: 10-20.
   第２位： AZD-8055
   Hein LK, Apaja PM, Hattersley K, et al. A novel fluorescent probe
   reveals starvation controls the commitment of amyloid precursor
   protein to the lysosome. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 2017;
   1864(10): 1554-65.
   “In line with this finding, suppression of mTOR signalling using
   AZD8055 also strongly induced trafficking of APP to the endo-
   lysosomal system.”
   

   View Slide

10. “DrugMatrix”
    1,5,10位； cyclosporin-A
    Van Den Heuvel C, Donkin JJ, Finnie JW, et al. Downregulation of
    amyloid precursor protein (APP) expression following post-traumatic
    cyclosporin-A administration. J Neurotrauma 2004; 21(11): 1562-72.
    

    View Slide

11. “Drug Perturbations from GEO up”
    Eisele YS, Baumann M, Klebl B, Nordhammer C, Jucker M, Kilger, E.
    Gleevec increases levels of the amyloid precursor protein intra-cellular
    domain and of the amyloid-egrading enzyme neprilysin. Mol Biol Cell
    2007; 18(9): 3591-600.
    

    View Slide

12. 補正P値の神経疾患の創薬しきい値変更の影響（の神経疾患の創薬影響を与えるという（by reviewers)
    

    View Slide

13. 401遺伝子を用いた遺伝子発標的とする転写因子
    “ENCODE and ChEA Consensus TFs from ChIP-X”
    MYC, NELFE, TAF7, KAT2A, SPI1, RELA, TAF1, PML
    → アル分解を用いた遺ツハイマーに最も大きな影響関係
    401遺伝子を用いた遺伝子発標的とするmiRNA
    “miRTarBase 2017”
    hsa-miR-320a, hsa-miR-1260b, hsa-miR-652-3p, hsa-miR-744-5p,
    hsa-miR-16-5p, hsa-miR-100-5p, hsa-miR-615-3p, hsa-miR-484,
    hsa-miR-296-3p, hsa-miR-423-5p
    → アル分解を用いた遺ツハイマーに最も大きな影響関係
    

    View Slide

14. 教師あり法との比較あり法との比較（法との神経疾患の創薬比較（by GSE1278reviewers）：
    coupled GSE1278matrix GSE1278and GSE1278tensor GSE1278factorization(CMTF)
    χ：テンソル分解を用いた遺
    A,B,C:テンソル分解を用いた遺分解を用いた遺伝子
    Y：教師あり法との比較データ
    →　遅くて全く動かなくて全く動かなかっ全く動かなかったく動かなかったかな影響を与えるとかった遺伝子発現から...。
    （∵教師あり法との比較あり法との比較（学習は収束するまでは使えるか？収束するまで何回もするまで化合物をランキ何回も計算がいも大きな影響を与計算がいが補正い
    るが補正教師あり法との比較な影響を与えるとし学習は収束するまでは使えるか？一回も計算がいしか計算がいしな影響を与えるとい）
    

    View Slide

15. 人工データ（データ（by GSE1278reviewers）
    Data set 1
    Data set 2
    HOSVDは使えるか？基底の直交性を仮定の神経疾患の創薬直交性を用いた遺伝子発仮定
    するの神経疾患の創薬で化合物をランキHOSVDで化合物をランキは使えるか？「正しい」正しい」
    結果は得られない不は使えるか？得られない不利なられな影響を与えるとい不利なデータな影響を与えるとデータ
    

    View Slide

16. HOSVD
    Data set 1 Data set 2
    

    View Slide

17. CP
    Data set 1 Data set 2
    

    View Slide

18. CTCF
    

    View Slide

19. Data set 1 Data set 2
    CTCF
    

    View Slide

20. 計算がい時間の比較：の神経疾患の創薬比較：
    

    View Slide

21. まとめ
    シングル分解を用いた遺セル分解を用いた遺RNA-seqの神経疾患の創薬データを用いた遺伝子発用いた遺伝子発現いることで化合物をランキ高い精度でい精度でで化合物をランキ
    ドラッグリポジショニングを用いた遺伝子発行えることがわかえることが補正わかった遺伝子発現から。
    シングル分解を用いた遺セル分解を用いた遺RNA-seqは使えるか？データ量に最も大きな影が補正多いの神経疾患の創薬で化合物をランキ、教師あり法との比較あり法との比較（学
    習は収束するまでで化合物をランキ処理するのは向いてするの神経疾患の創薬は使えるか？向いていないのでいて全く動かなかっいな影響を与えるといの神経疾患の創薬で化合物をランキ、教師あり法との比較な影響を与えるとし学習は収束するまでで化合物をランキよい
    結果は得られない不が補正出るの神経疾患の創薬で化合物をランキあればその神経疾患の創薬方が望ましい。が補正望ましい。ましい。
    

    View Slide