MOLI: multi-omics late integration with deep neural networks for drug response prediction

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1. MOLI: multi-omics late integration
   with deep neural networks
   for drug response prediction
   Hossein Sharifi-Noghabi, Olga Zolotareva, Colin C Collins, Martin Ester
   Bioinformatics, Volume 35, Issue 14, July 2019, Pages i501‒i509,
   https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btz318
   紹介者
   たかとー @takatoh1
   2019/08/21
   ISMB/ECCB 2019読み会
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2. 背景
   • 現在、ガンの個別医療を⾏われているのは全体の11％で、その
   恩恵を得られているのは5％と⾔われている。
   • in vitroでの患者由来のがんの異種移植マウスモデル(PDX:
   patient-derived xenograft)やin vivoでの実際の患者由来のデー
   タセット(TCGA: The Cancer Genome Atlas)は研究者に薬剤応
   答の予測を⼤規模に⾏うのに⼀役買っている。
   • 2018年にマルチオミクスデータを統合する際のearly
   integrationとlate integrationの⼆種類が提唱された。
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3. マルチオミクスデータを統合する際には、
   ⼤きく分けてEarly integrationとlate integrationの
   ⼆種類がある
   • Early integration:全てのオミクスデータを最初に連結する
   • Early integrationの⽋点
   • 各オミクスデータの特異的な分布を無視してしまう
   • より多くの次元を持つオミクスデータに⼤きな重み付けを与えないような
   適切な正規化を要求する
   • ⼊⼒データの次元性をより増加させる
   • Late integration:オミクスデータごとに別々に学習してから統合
   • Late integrationの利点
   • 各オミクスデータの特異的な分布を考慮できる
   • 各々のオミクスデータを適切に正規化できる
   • ⼊⼒データの次元を増加させることがない
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4. 概要
   • MOLI(multi-omics late integration with deep neural
   networks)がearly integrationのDNNやシングルオミクスデータ
   より良い性能を持っていることを⽰した。
   • コスト関数としてclassification lossだけでなく、triplet lossを
   組み合わせることの有⽤性を⽰した。
   • MOLIの転移学習の有⽤性を⽰した。
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5. MOLIの概要は以下のようになっている
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6. Input dataは体細胞変異、コピー数変化、
   遺伝⼦発現データから構成される
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7. 各サブネットワークをNNにより
   特徴量抽出している
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8. Total costはclassification lossとtriplet loss
   から求める
   Multi-omics representation
   X_M:mutation, X_C: copy number, X_E: gene expression
   Cross-entropy classification loss
   Triplet loss
   Anchor, Positive: 抗がん剤に対して応答する細胞種 Negative: 抗がん剤に対して応答しない細胞種
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9. In vitroとin vitroのMOLIでの予測作成と
   転移学習による標的薬剤への応答予測
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10. ⽤いるデータセット
    • GDSC cell lines dataset (cell lineでの265種の薬剤応答を⾒て
    いる)
    • PDX Encyclopedia dataset(miceでの300以上のガン種の薬剤
    応答を⾒ている)
    • TCGA patients with the drug response available in their
    records(10000以上のがん患者の薬剤応答)
    • TCGA patients without the drug response(乳がん、膀胱がん、
    膵臓がん、肺がん、腎臓がん、前⽴腺がん患者のデータ)
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11. この論⽂で⽤いる薬剤のサンプルと
    遺伝⼦数はこのようになっている。
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12. 実験デザイン
    • in vitroとin vivoのデータに関して、MOLIがシングルオミクス
    データやearly integrationより優れているかをAUC曲線から確
    かめる。
    • 転移学習がMOLIの精度向上に寄与するかを確かめる。全薬物
    データの転移学習を⾏ったMOLIは、単⼀薬剤データの訓練を
    受けたMOLIを上回るかを確かめる。
    • MOLIによる薬剤応答の予測と実際の薬剤応答が関連している
    かを確かめる。
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13. MOLIはearly integrationやシングル
    オミクスデータより良いAUCを得た。(>0.7)
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14. MOLIをTCGAデータセットに適⽤・予測し、薬剤
    応答の予測と実際の薬剤応答が関連しているかを
    確かめた。（有意差ないものは⽰していない）
    • 乳がん
    • AP2A1 (P=0.007), CALM2 (P=0.01), CLTA (P=0.0002),
    EGFR (P=1*10-5), PIK3CA (P=0.007), UBA52 (P=3*10-6)
    • 前⽴腺がん
    • AKT1 (P=0.02), CDK1 (P=0.01), RICTOR (P=0.0002)
    CREB1 (P=0.02), CSK (P=0.01)
    • 腎臓がん
    • EGFR (P=0.04)
    • 肺がん
    • CDC42 (P=0.04), EGFR (P=3*10-5), PRKAR2A (P=0.01)
    • 膀胱がん、膵臓がんでは有意差あるものはなかった
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15. まとめ
    • MOLIがearly integrationのDNNやシングルオミクスデータより良い性能
    を持っていることを⽰した。
    • コスト関数としてclassification lossだけでなく、triplet lossを組み合わ
    せることの有⽤性を⽰した。
    • MOLIの転移学習の有⽤性を⽰した。
    • MOLIによる予測と実際の薬剤応答が相関しているものもあった。
    • 2018年に提唱されたmulti-omicsにおけるearly integrationとlate
    integrationの抜け⽳を⾒つけてすぐに論⽂として発表したところがすご
    い。
    • 転移学習の結果がなかったり、実際の薬剤応答との有意差がないところ
    のデータを出さなかったりとデータに⽳が多い。
    感想
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