Integrine verbessert

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1. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG Integrine molekulare Anatomie von Zelladh¨ asionsproteinen Tobias Schmidt TU M¨ unchen November 21, 2012
2. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG WAS IST JETZT THEMA? Aufbau der Integrine Funktion der Integrine + das MIDAS nicht unbedingt f¨ ur einen Goldsegen steht
3. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG PROTEINSTRUKTUR Heterodimer aus α und β Einheit 24 Kombinationen bekannt durchspannt die ganze Plasmamembran erreicht eine H¨ ohe von 20 - 24 nm wird in 3 Teilbereiche aufgeteilt
4. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG α EINHEIT ca 1000 Aminos¨ auren lang kommt in 2 Formen vor mit α-I Einheit ohne α-I Einheit 18 Varianten bekannt 2 Waden + 1 Schenkel 7 bl¨ attriger Propeller von 4 Calciumkationen stabilisiert
5. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG β EINHEIT ca. 700 Aminos¨ auren lang 6 Varianten bekannt Plexin Semaphorin Integrin wesentlich mobiler
6. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG α-I Liegt zwischen dem 2. und 3. Propellerblatt der α Untereinheit kommt auch als Teil der β-I Dom¨ ane vor Abweichung durch zus¨ atzliche specificity determining loop ist eine GTPase ¨ ahnliche Dom¨ ane Enzymatisches Zentrum wurde durch MIDAS ersetzt
7. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG ALLGEMEIN Zelldifferenzierung Zellmotalit¨ at Apoptose Angiogenese Cytoskelettorganisation
8. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG ZUST ¨ ANDE High Affinity Zustand Low Affinity Zustand
9. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG MIDAS, ADMIDAS & LIMBS Ligandenbindung auf der extrazellul¨ aren Seite wird ¨ uber Metallionen gesteuert Metal-ion-dependent adhesion Site sowohl in der α-I Dom¨ ane als auch in der β-I Dom¨ ane vorhanden high affinity Form: α-7 Helix nach unten verschoben (S¨ aure aus Ligand koordiniert das Metalion) AD Metal-ion-dependent adhesion Site: in der β Untereinheit lokalisiert negativ regulierende Wirkung Ligand associatioted metal binding site in der β Untereinheit lokalisiert positiv regulierende Wirkung
10. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG SIGNALMUSTER RGD zwischen Propeller und β-I angelagert LDV bindet ¨ ahnlich wie das RGD-Motiv (Asparatat statt Glutamat) z.B. in Fibronectin und VCAM I Laminin und Collagen unbekannte Signalsequenz
11. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG TALIN intrazellul¨ ares Molek¨ ul das Actin mit den Integrinen verbindet n¨ otig zum Clustering
12. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG SIGNALWIRKUNG
13. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG HELICOBACTER PYLORI Integrin α5β1 ist der erste menschliche Rezeptor der von einem batkeriellen Pathogen ausgenutzt wird Nutzt das RGD Motiv cytotoxin-associated genes (cag) pathogenicity island
14. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG HELICOBACTER PYLORI
15. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG GIFT DER FLORIDA KLAPPERSCHLANGE Eptifibatide als abgeleiteter αIIbβ3 Integrin Antagonist bindet an das RGD Motiv
16. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG ABCIXIMAB erster Antagonist des αIIbβ3 Integrin 1994 monoklonaler Antik¨ orper bindet an Stelle des von Willebrand-Faktors, Fibronectin, Fibrogen
17. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG NATALIZUMAB Einsatz bei Morbus Crohn und multipler Sklerose Nachteil: starke Abschw¨ achung des Immunsystems
18. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG WIRKMECHANISMUS VON NATALIZUMAB Blockierung der α4 Integrine keine Einwanderung in die entz¨ undeten Gewebe
19. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG WIE STARK WIRD DIESES FELD BEFORSCHT? Es werden jedes Jahr ungef¨ ahr 3000 wissenschaftliche Arbeiten ¨ uber Integrine ver¨ offentlicht gerade bei der Krebsmittelforschung steht man hier erst am Anfang
20. EINF ¨ UHRUNG AUFBAU SIGNALISIERUNG MEDIZINISCHE ANWENDUNG FORSCHUNG WO EXISTIEREN NOCH FRAGESTELLUNGEN? Wie sieht die komplette Struktur aus? Wie sieht die Ligandenbindung genau aus? Welche Pathogene benutzen noch Integrine? ...