Elix, CBI 2023, フォーカストセッション, 生成モデルを中心としたElixにおけるAI創薬

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1. Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 生成モデルを中心とした ElixにおけるAI創薬 CEO 結城伸哉
2. AI創薬プラットフォーム Elix DiscoveryTM：提供形態 TM Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. ① プラットフォーム提供 • 各社のニーズに合わせて最適な形での提供 • 例1）AI創薬に必要なものを新規に⼀括で提供 • 例2）既存システムを活かしつつ、⼀部拡張 ② 共同研究 • Elix Discovery™の技術を活⽤しつつ共同研究 • 弊社の研究者・エンジニアが稼働 • 世界でもトップクラスの⾼コスト効率な提案 例2の既存システム活かす場合のイメージ図 ケミストも直感的に使える統合型AI創薬プラットフォーム 2
3. Elix Discovery™メイン機能及び共同研究 Elix Predict ( 化合物プロファイル予測 ) 化合物構造を⼊⼒することで、活 性・物性・ADMET等の化合物プロ ファイルを予測。 ⾃動で最適な予測モデルを作成。 Elix Create ( 構造⽣成 ) 所望のプロファイルを持つ化合物を ⽣成。 活性・物性・A DMETに加え、合成 容易性等を考慮して最適化。 Elix Assist ( アクティブ・ラーニング ) 少ないデータで効率よく学習。 より少ない実験数・期間で所望の化 合物に到達。 追加実験データ 追加学習 実験 所望のプロファイル ／起点構造 モデル ※現時点ではシステム上ではなく弊社とコラボする形での提供。 Elix Discovery™にも後々組み込む予定 プロファイル モデル Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. モデル 3
4. Elix Discovery™メイン機能及び共同研究 ドッキング シミュレーション GPUによる⾼速化を⾏い、構造⽣成モデル の学習に組み込み最適化。（同様にファー マコフォアモデルも利⽤可） より⾼精度なシミュレーション。 通常は⻑い計算時間がかかるが、アクティ ブ・ラーニングと組み合わせて⾼速化も。 アクティブ・ラーニング ABFE: Absolute Binding Free Energy FEP: Free Energy Perturbation ABFE, FEP （社内検証中、提供予定企業あり） ドッキング 構造⽣成 モデル ABFE, FEP 予測 モデル シミュレーションと機械学習の融合：それぞれ相補的な強みを活かし、データが少ない状況にも対処 シミュレーション 機械学習 • 学習データを必要としない • 計算時間がかかる（タンパクの構造情報も必要） Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. • 計算が⾼速 • 学習データが必要 4
5. Elix Discovery™画⾯ 〜予測モデル学習設定〜 5 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
6. Elix Discovery™画⾯ 〜構造⽣成モデル 最適化項⽬設定〜 6 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
7. Elix Discovery™画⾯ 〜相互作⽤可視化（3D）〜 7 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
8. Elix Discovery™画⾯ 〜ファーマコフォアモデル設定〜 8 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
9. Elix Discovery™画面 〜Human-in-the-Loop〜 9 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
10. Elix Discovery™画⾯ 〜予測およびフィルタリング結果〜 10 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved.
11. 主要取引先及びパートナー 製薬企業 学術機関 パートナー 製薬企業 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 製薬企業 製薬企業 製薬企業 製薬企業 製薬企業 京都⼤学 11
12. 事例：科研製薬様 ‒ ランチョンセミナーでの事例紹介 Elixランチョンセミナー • 「科研製薬における Elix Discovery™の導⼊及び活⽤事例」 • 科研製薬株式会社 森本恭平様 • ⽇時：10⽉25⽇（⽔）12:00-13:00 • 3つ予定している講演のうち2番⽬ • 場所：タワーホール船堀 ４階 研修室 12
13. Elix Discovery™によるpan-KRAS阻害剤の⽣成 - 1 13 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 問題設定 Elix Discovery™の構造⽣成モデルを活⽤し、pan-KRAS阻害剤を⽣成する Pan-KRAS阻害剤に取り組む意義 • KRASは細胞の増殖等に関わるタンパクで、その変異はがんを引き起こす • ポケットが浅いため、阻害剤の探索が難しい • G12Cに関してはSotorasibとAdagrasibが2021年と2022年に上市。これ らは共有結合性阻害剤 • 共有結合では狙えないようなG12Dなどの変異に対して、共有結合を⽤い ないpan-KRAS阻害剤の同定が期待される • BI-2865という⾮共有結合性pan-KRAS阻害剤が2023年6⽉に論⽂で報告 されているが、まだ⾮臨床試験の段階 Image Sources: Fell, J. B. et al., J. Med. Chem., Vol. 63, pp. 6679-6693 (2020), Kim, D. et al., Nature, Vol. 619, pp. 160–166 (2023)
14. Elix Discovery™によるpan-KRAS阻害剤の⽣成 - 2 14 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 提案⼿法の特徴 • ⽣成モデルとファーマコフォアモデルを組み合わせて利⽤ • 活性値の学習データなしでも新規構造⽣成が可能 構造⽣成モデルの最適化設定 • 共結晶構造からファーマコフォアスコアを算出 • 相互作⽤は⾃動で検出し、その後⼿動で⼀部補正 • MW, HBD, HBA, LogP, フィルター 結果 • ドッキングシミュレーションやファーマコフォアモデルに おいて起点化合物と同等以上の親和性を⽰す化合物を⽣成 • 複数の新規構造を⽣成 今後の予定 • Eurofinsのアッセイ系構築が完了次第、実験による検証を⾏う Elix Discovery™上のファーマコフォアモデルの画⾯ ✕ AI 実験
15. 膜タンパクデータを活⽤したマルチモーダル予測モデル - 1 15 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 問題設定 Elixの独⾃モデルにSEEDSUPPLYの独⾃データで学習させ、 予測モデルを作成。バーチャルスクリーニング等に役⽴てる。 ✕ AI データ 予測モデル • Elixの独⾃モデル • 結合活性を予測 • 化合物情報だけを考慮する通常のモデルと異 なり、タンパクの配列情報も考慮 • ドッキング等と異なりタンパクの構造を⼊⼒ として必要としない。配列さえあれば良い 学習データ • 膜タンパク（SLCトランスポーター、GPCR） • どのタンパクも構造情報がほぼ存在しない • どのターゲットも同じ⼿法でスクリーニング したクリーンなデータ • タンパクの種類：688 • 化合物数：35,568
16. 膜タンパクデータを活⽤したマルチモーダル予測モデル - 2 16 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 対象ライブラリ（テストセット） • 全体：約45万化合物 • 真のヒット化合物：タンパクごとに2〜15個含まれる 実施内容 • 全ての化合物に対して活性予測を実施し、濃縮率の向上を検証 • 学習データには存在しないタンパクに対して実施 （機械学習的には⾮常に難易度の⾼い設定） 結果 • ①追加学習なし：全体の約20%の化合物を実際の実験にかければ、 真のヒット化合物のうち約40%を取得することが可能 • ②追加学習あり：約10%の実験で約40%のヒットを取得可能 • 注意：上記は今回の実験の中でも良かったもの。構造的に近いタ ンパクが学習データに多いと良い結果に繋がりやすい。 利⽤⽤途 • バーチャルスクリーニングによる実験の効率化 • マウス型等で学習し、ヒト型で発現が困難なタンパクで予測 ②GPR87: 11個のヒット化合物を加えた追加学習あり ①SLC7A1：学習データにヒット化合物なし。追加学習なし Retrain Fine-tune
17. 膜タンパクデータを活⽤したマルチモーダル予測モデル - 3 17 Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. ⼝頭発表 • ⼝頭発表O07：「データサイエンス/ADME・毒性」 • "Binding Compound Database Screening using Deep Learning: Strategies for Improved Candidate Enrichment” • Thomas Auzard • 10/25（⽔）17:10〜18:40
18. 独⾃ライブラリkMoLを活⽤した連合学習 kMoL • 創薬に特化した唯⼀の連合学習対応機械学習ライブラリ • 京都⼤学と共同開発 • オープンソース：https://github.com/elix-tech/kmol • 特徴 • 最新のグラフ系モデル • マルチタスク・マルチモーダルでの予測 例）タンパクの配列も考慮した予測 ⼝頭発表 • フォーカストセッション：「創薬におけるプライバシー保護連合学習の最新動向」 • "Efficient and Scalable Framework for Activity Prediction with kMol” • Jun Jin Choong • 10/25（⽔）17:10〜18:40 18
19. 構造⽣成モデルの性能評価 ⽣成モデルの性能評価における課題 • 創薬に限らず⽣成モデルの評価は⼀般的に難しい • いくつかベンチマーク⼿法が存在するもののどれも⽋点がある • 例１）⼀⾒スコアがよく⾒えても実はuniquenessが考慮さ れていない。⾼スコアの同じ化合物を⽣成し続けている • 例２）機械学習ベースの予測モデルによるスコアを最⼤化 しようとしている。汎化性能に問題があり、幅広くケミカ ルスペースをカバーしての評価が難しい。 ⼝頭発表 • ⼝頭発表O03：「ケムインフォマティクス・機械学習/AIによる創薬研究」 • "Benchmarking Deployed Generative Models on Elix Discovery” • Vincent Richard • 10/24（⽕）17:10〜18:40 例１の図。Model 3は⼀⾒よく⾒えるが、 実際にはuniquenessが著しくく、⾼スコ の化合物を繰り返し⽣成している。 19
20. Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 20 ChatGPT (GPT-4) Google Bard (PaLM 2) ⼤規模⾔語モデル（Large Language Model, LLM）
21. Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. Bran, A. M., Cox, S., White, A. D., & Schwaller, P., arXiv:2304.05376 [physics.chem-ph], Apr. 2023 タスク例：アトルバスタチンの合成とコスト アトルバスタチンの合成⽅法を教えてください。必要な 試薬を買うといくらかかるかも教えて下さい。単純にア トルバスタチンを買うよりも⾃分で合成した⽅が本当に 安いかどうかも教えてください。 GPT-4単独だとそこそこの結果？ 学習データに含まれる有名な簡単な例だと解けるが、 より複雑な問題になると解けなくなる傾向 他にも新規化合物の⽣成、物性予測等 様々なタスクで検証されている GPT-4 (ChatGPT)に創薬はできるか 21
22. Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. 22 Bran, A. M., Cox, S., White, A. D., & Schwaller, P., arXiv:2304.05376 [physics.chem-ph], Apr. 2023 インターフェースとしてのLLM • GPT-4単独で全てできるわけではないにしても、タスクを理解し、指⽰出しすることはできる • 構造発⽣、類似度計算、特許チェックなど各専⾨ツールをGPT-4に操作してもらう • GPT-4単独よりも良い結果が得られる傾向。特により難しいタスクにおいて。 • ChatGPTのプラグインのように、LLMと特化型のAIを組み合わせたアプローチが創薬でも役⽴つ可能性。 • LLMは前処理に向いているかも？ • データの前処理はエッジケースが多く、GUIよりも⾃然⾔語の⽅が向いているインターフェースなのかも
23. ご案内 展⽰ブース コーヒーコーナー 情報及び連絡先 • １階展⽰ブース 22番 • お気軽にお⽴ち寄りください • Elixの複数の講演スライドは全てSpeaker Deckで後ほど公開予定です。Xでシェアします。 • X (Twitter): @shinya_elix • Email: bizdev@elix-inc.com • 絶賛採⽤中です！ • ４階にElixがスポンサーのコーヒー☕がありますので是⾮ • Elixのチョコレートもあります🍫 23
24. Copyright © Elix, Inc. All rights reserved. Elix, Inc. https://elix-inc.com/