SNPverso y Demencia ConectaR 2021

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1. AD AD 10119 10119 10207628 10207628 104893998 104893998 10498633 10498633 1060743 1060743 10792830 10792830 1081105 1081105 10838725 10838725 10948363 10948363 11023139 11023139 11136000 11136000 111371860 111371860 111516740 111516740 11154851 11154851 11168036 11168036 111774827 111774827 11218343 11218343 112318500 112318500 112481437 112481437 113118940 113118940 113229231 113229231 113708828 113708828 1137845 1137845 113978322 113978322 114339919 114339919 114494558 114494558 114551393 114551393 114686696 114686696 114926265 114926265 114942253 114942253 115102486 115102486 115227204 115227204 11554586 11554586 115550680 115550680 115648918 115648918 115658799 115658799 115683257 115683257 11572061 11572061 115806540 115806540 115938552 115938552 115989459 115989459 116057819 116057819 116065504 116065504 11754661 11754661 117612135 117612135 11767557 11767557 11771145 11771145 117964204 117964204 118099348 118099348 11840224 11840224 119468010 119468010 119469014 119469014 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BCKDK BCKDK BTB10 BTB10 LPPR4 LPPR4 TBC1D9 TBC1D9 TMEM132C TMEM132C PTPRS PTPRS CC 1B CC 1B GABRA2 GABRA2 CST1 CST1 CSNK2A1 CSNK2A1 TCF15 TCF15 C P 1 C P 1 C3 C3 TFEB TFEB SAP30L SAP30L KIFC3 KIFC3 CNGB1 CNGB1 TRPM1 TRPM1 CDH8 CDH8 M O16 M O16 MS4A4A MS4A4A MS4A4E MS4A4E SLC4A1AP SLC4A1AP FERMT2 FERMT2 HLA-DRB1 HLA-DRB1 F CA1P1 F CA1P1 F2 F2 C3 67 C3 67 TNFRSF21 TNFRSF21 HNF4G HNF4G ERO1L ERO1L PSMC6 PSMC6 PILRA PILRA KDM1B KDM1B NF292 NF292 BSG BSG P R P R IL6R IL6R ACKR2 ACKR2 PTK2B PTK2B GAB2 GAB2 NME8 NME8 P RL2 P RL2 LARS LARS BCL3 BCL3 CMAHP CMAHP SERPINB1 SERPINB1 STRADA STRADA E OC3L2 E OC3L2 TGM6 TGM6 INPP5D INPP5D ABCC9 ABCC9 CR1 CR1 CD33 CD33 APOC1 APOC1 CDH13 CDH13 APOC4-APOC2 APOC4-APOC2 APOC4 APOC4 NKAIN3 NKAIN3 RANBP2 RANBP2 ANKRD55 ANKRD55 C B561 C B561 GLIS3 GLIS3 SCARA3 SCARA3 MMP3 MMP3 MMP12 MMP12 B 2 B 2 ADAM10 ADAM10 MARK4 MARK4 GEMIN7 GEMIN7 CSTF1 CSTF1 CASS4 CASS4 MS4A6A MS4A6A ABI3 ABI3 S CLG2 S CLG2 F5 F5 CTNNA2 CTNNA2 CCRL2 CCRL2 NCR2 NCR2 ASAP1 ASAP1 PTPRG PTPRG SMARCD2 SMARCD2 PLCG2 PLCG2 BCAS3 BCAS3 PMS2P1 PMS2P1 ITSN2 ITSN2 OLA1 OLA1 RBFO 1 RBFO 1 RHBDF1 RHBDF1 CHRNA2 CHRNA2 CEACAM20 CEACAM20 LINC01567 LINC01567 TNRC6A TNRC6A LHFP LHFP OLFM4 OLFM4 PCDH8 PCDH8 NFIC NFIC MS4A2 MS4A2 ICT1 ICT1 O O E E M M A A 'E ' 'E ' SNPverso y Demencia M. C. Erick Cuevas Fernández Laboratorio de Biología de Sistemas y Medicina Translacional Posgrado en ciencias Bioquímicas UNAM @ErickCuevasF https://erickcufe.github.io
2. Demencia Neurodegeneración Desorden neurocognitivo mayor Enfermedad mental, crónica y progresiva Mayor incidencia en adultos mayores,PERO también puede ocurrir a edades tempranas Perdida de habilidades cognitivas Perturbación de las facultades mentales Etiología múltiple Alistair Burns et al. 2009 OMS, ICD-11 2018 DMS-V, 2013 Imagen tomada de https://www.los-nogales.es/sintomas-iniciales-de-la-enfermedad-de-alzheimer/
3. Tipos de demencia Alistair Burns et al. 2009 DMS-V 2013 Joseph R. Simpson et al. 2014 Sun-Jung Cho et al. 2017 Guido R. Zanni et al. 2017 OMS ICD-11 2018 Para 2030 se estima que el costo global de la demencia superará al cáncer y a la diabetes. Mas de $2,000,000,000 USD !!! Cada 3 segundos alguien en el mundo desarrolla demencia Genotipo (ADN) + ambiente = Enfermedad ~75%
4. ~3,000,000,000 bp ~6 millones de años de evolución en 46 cromosomas Compartimos el ~99.9% de ADN, el ~0.1% nos hace diferentes
5. SNP dbSNP, 2018 580 millones de SNPs con frecuencia poblacional Solo conocemos ~1% de la asociación de SNPs-enfermedad Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Se estima que cada 300pb se genera un polimorfismo de un solo nucleótido Ancestría Respuesta a fármacos Riesgo a padecer enfermedades Estudios de Asociación de Genoma Completo (GWAS; Genome-wide Association Study)
6. Aprendizaje de máquina Reconocimiento de patrones en los datos. Análisis multidimensional . Capaz de hacer predicciones. Aprendizaje supervisado y no supervisado. Gareth Jaimes. An introduction to statistical learning. 2013.
7. VaD LBD FTD HTN MS Prion 2 clases SNPs con un valor p significativo de GWAS Datos de entrenamiento SNPs asociados a los tipos de demencia Mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS) SNPs que tengan asociación con la clase.
8. Entrenamiento 49 atributos 66 atributos Validación cruzada 10-k 80% entrenamiento 20% validación En preparación de publicación
9. Ranger vs XGBoost vs RandomForest Función para predecir la asociación a Alzheimer de un SNP mediante su ID En preparación de publicación
10. Causalidad Clasificar Explicar Predecir Una poderosa herramienta A. Telenti, 2019
11. Astrocitos Oligodendrocitos Microglia Neuronas excitadoras Neuronas inhibitorias Pericitos Células endoteliales Alexei Verkhratsky et al., 2013 Sarah Jäkel et al., 2017 Mihail Bota et al., 2007 Hongkui Zeng et al., 2017 ¿Cómo influyen los SNPs en la fisiología a nivel celular del sistema nervioso central? ¿Cuál es el mecanismo biológico de los SNPs? Contexto celular
12. Unidad neurovascular Abril 2019 Hannah Thurgur et al., 2019 Henriette Haukedal et al., 2019 Feixue Wang, et al., 2018 Palabra clave Número de artículos Astrocyte 13,000 Microglia 9,000 Oligodendrocyte 7,000 Perycite 3,000 Brain Endothelial 10,000 Excitatory neuron 6,000 Inhibitory neuron 900 SNPs + ¿Causalidad? Contexto del SNP =
13. Conocimiento basado en textos Palabra clave / tipo celular ~10,000 - ~3,000 publicaciones / palabra clave Generación de diccionario XGBoost Aprendizaje Evaluación del modelo Texto a vector TF = freq(D, p) ∑ freq(D, p) (TF)(IDF) = xi Rezarta Islamaj et al., 2010 Wei-Hung Weng et al., 2017 50,321 publicaciones ~580,000,000 SNPs
14. Cell score CellScore = Pcell /Pall Gen Oligodendrocyte Neuron Microglia Endothelial Astrocyte CD40 0.222 0 0.777 0 0 GABRA1 0 1 0 0 0 GFAP 0.61538 0 0.15385 0 0.2308 GLUT1 0.5 0 0 0.5 0 GRM1 0 0 1 0 0 TJP1 0.1429 0 0.4285 0.4285 0 Probabilidad de predicción Clase predicha Palabra clave en Pubmed En preparación de publicación
15. AD AD 3752246 3752246 115550680 115550680 3764650 3764650 4147929 4147929 3752231 3752231 35857705 35857705 4148670 4148670 3759236 3759236 704178 704178 616338 616338 141180606 141180606 593742 593742 4700060 4700060 140808909 140808909 769449 769449 429358 429358 121918392 121918392 439401 439401 1081105 1081105 449647 449647 7412 7412 139967528 139967528 1137845 1137845 61748157 61748157 72481904 72481904 17014873 17014873 138047593 138047593 11554586 11554586 56827597 56827597 10207628 10207628 1060743 1060743 143258043 143258043 142523172 142523172 112318500 112318500 141119288 141119288 115938552 115938552 201850688 201850688 147859257 147859257 3826656 3826656 3865444 3865444 3211938 3211938 142186404 142186404 10838725 10838725 2279590 2279590 11136000 11136000 9331896 9331896 4236673 4236673 569214 569214 1532278 1532278 147597631 147597631 5899 5899 1799963 1799963 147028191 147028191 11168036 11168036 9271192 9271192 2228145 2228145 61812598 61812598 35349669 35349669 573521 573521 119469014 119469014 56378716 56378716 35897051 35897051 119468010 119468010 9749589 9749589 639012 639012 56157503 56157503 10792830 10792830 536841 536841 17817600 17817600 561655 561655 471470 471470 1859788 1859788 72824905 72824905 75885813 75885813 117612135 117612135 143370956 143370956 141095970 141095970 11218343 11218343 62256378 62256378 148003968 148003968 181541997 181541997 143332484 143332484 75932628 75932628 104893998 104893998 1476679 1476679 ABCA7 ABCA7 ABCC9 ABCC9 ABI3 ABI3 ACE ACE ADAM10 ADAM10 ANKRD55 ANKRD55 APOE APOE ATP5C1 ATP5C1 BIN1 BIN1 BSG BSG C3 C3 CD33 CD33 CD36 CD36 CELF1 CELF1 CLU CLU CSNK2A1 CSNK2A1 F2 F2 GABRA2 GABRA2 HBEGF HBEGF HLA-DRB1 HLA-DRB1 IL6R IL6R INPP5D INPP5D MMP12 MMP12 MMP3 MMP3 MPO MPO NFIC NFIC PICALM PICALM PILRA PILRA PLCG2 PLCG2 RBFOX1 RBFOX1 RELB RELB SERPINA1 SERPINA1 SORL1 SORL1 SUCLG2 SUCLG2 TFEB TFEB TNFRSF21 TNFRSF21 TREM2 TREM2 CWPW1 CWPW1 M M O O N N E E A A Alzheimer 0.5 1 CD36 rs3211938: -Fagocitocis de alfa-sinucleína y agregados proteícos Samira Parhizkar et al., 2019 Panicker N et al., 2019 Felix L. Yeh et al. 2017 TREM2 rs104893998 Alzheimer - SNP - Tipo celular
16. Demencia No demencia Demencia No demencia Probabilidad de demencia…? + = Factores Genéticos Factores externos Demencia Genotipo Externos 50% 50% Tipo de demencia SNPs Edad Diabetes tipo 2 Traumatismo craneoencefálico SNP_ID2 SNP_ID1 SNP_ID3 SNP_ID4 Demencia No demencia Demencia No demencia Demencia No demencia Demencia No demencia >65 años <65 años MAF 33.3% 33.3% 33.3% MAF MAF MAF Antecedente No antecedente Ausente Presente 1-PVALUE PVALUE Demencia No demencia Demencia No demencia Incidencia Incidencia #Sin demencia #Sin demencia Demencia No demencia Demencia No demencia Y cada vez más complejo… Epigenética, antecedente familiar, etc. Riesgo vascular, tabaquismo, actividad física, etc. Esto a nivel poblacional Sexo M x1 / F x2 (factor para multiplicar) Predicción 1-Predicción Incidencia
17. SNP-Cell Classification and Risk Association of Dementia “SCRAD” En preparación de publicación
18. Lo qué estamos desarrollando • Paquetería en R para obtener información de SNPs con su ID. • Paquetería en R con los modelos para predecir tipos celulares y la asociación de SNPs con padecimientos. • Paquetería de datos en R para acceder al proyecto Human Diversity Genome Panel (HGDP). • App SCRAD. Versiones para los demás tipos de demencia. • Explorar las SNPs no codificantes
19. GRACIAS Laboratorio de Biología de Sistema y Medicina Traslacional @ltpm_mx @ErickCuevasF https://erickcufe.github.io