организм больного человека. • Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. • Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. http://ru.wikipedia.org
проведения эффективной и безопасной фармакотерапии необходимо поддерживать равновесную концентрацию ЛС в пределах терапевтического диапазона Концентрация Время
действия Локализация действия Виды действия Эффективность Безопасность Что организм пациента делает с лекарством? Что лекарство делает с организмом пациента?
В.Г. 2003 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Активность системы элиминации ксенобиотиков определяет концентрацию ЛС в плазме крови, в области мишеней и, в итоге, фармакологический ответ
в области мишеней и, в итоге, фармакологический ответ •предотвращение проникновения ксенобиотиков (и в частности ЛС) в организм человека (в системный кровоток, органы и ткани в т.ч. и через гистогематические барьеры и, прежде всего гематоэнцефалический); •снижение биологической (а точнее, фармакологической) активности ксенобиотиков (а точнее ЛС), хотя существуют ЛС с активными метаболитами и пролекарства; •снижение липофильности и повышение гидрофильности ксенобиотиков (и в частности, ЛС) для «облегчения» их выведения путем фильтрации в почках; •выведение ксенобиотиков (и в частности ЛС) из организма пациента.
основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики 50% 50%
в 8% развиваются НЛР Из них 80 тыс. больных погибают по причине взаимодействия ЛС 80 тыс. Brater et al. 2001 Durance et al. 1985 Потенциально опасные комбинации лекарственных средств
в области мишеней и, в итоге, фармакологический ответ •I фаза- представляет собой реакции I фазы биотранфсормации, в процессе которых, ксенобиотики переходят в более гидрофильные соединения, за счет присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH 2 , -SH), осуществляемые, главным образом, изоферментами цитохрома Р- 450; •II фаза- представляет собой реакции II фазы биотрансформации или синтетические реакции- соединение (коньюгацию) ксенобиотиков и/или их метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются гидрофильные коньюгаты; •III фаза- активная секреция ксенобиотиков и/или их метаболитов в мочу или в желчь, осуществляемая Р-гликопротеином, транспортерами органических анионов и катионов.
ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности Активная секреция ЛС в первичную мочу «Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в желчь ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р
надсемейство- схожесть аминокислотного состава на 40%. ЗАГЛАВНАЯ ЛАТИНСКАЯ БУКВА. Обозначает подсемейство- схожесть аминокислотного состава на 55% АРАБСКАЯ ЦИФРА. Отдельные изоферменты, кодируются определенными генами. CYP3A4
в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В.Г. 2001
активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP Недостаточная эффективность ЛС НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001
результатов собственных исследований нами разработаны… Результаты исследований должны быть отражены в инструкции по применению ЛС и ТКФС для информирования врачей о возможных взаимодействиях ЛС с другими ЛС (в т.ч. фитопрепараты), пищей (соками) о генетических факторах. На основании этой информации врач должен принимать соответствующие решения: выбор ЛС или коррекция дозы
(CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A) и транспортеров (P-gp) новых ЛС должны проводится при регистрации всех новых ЛС (включая иммунобиологические и фитопрепараты) или должна быть предоставлена информация (отчеты или статьи) по результатам исследований, отвечающих требованиям Рекомендаций • Данные об изучении биотрансформации и транспортеров (отчеты или статьи) должны также предоставляться при перерегистрации ЛС. Если такие данные на момент перерегистрации отсутствуют, то необходимо их получить в ходе исследований, согласно «Рекомендациям для фармацевтической промышленности по изучению биотрансформации и транспортеров лекарственных средств»
транспортеров должно проводится последовательно: сначала in vitro, а затем in vivo (в большинстве случаях- здоровые добровольцы) • После проведения исследований in vitro, необходимость в исследованиях in vivo оговаривается в Рекомендациях • Изучение должны проводиться с описанными в Рекомендациях дизайном с использованием рекомендованных «маркерных» субстратов / ингибиторов CYP и P-gp
ЛС определяются как чувствительные субстраты, сильные, средние, слабые ингибиторы / индукторы, исходя из чего формулируется информация в разделах «Фармакокинетика» и «Взаимодействие» • В зависимости от результатов исследований в разделе «Взаимодействие» обязательно указывается возможность взаимодействия с грейпфрутовым соком и препаратами зверобоя • В зависимости от результатов исследований в разделе «Фармакокинетика» указывается возможность влияния генетического полиморфизма на ФК ЛС
не является субстратом Не проводилось «В исследовании in vitro показано, что ЛС не является субстратом изоферментов цитохрома Р- 450 (рекомендуется перечислить каких)» Является субстратом определенного изофермента цитохрома Р-450 Не является субстратом изофермента цитохрома Р-450 для которого в исследовании in vivo был получен положительный результат «В исследовании in vitro показано, что ЛС является субстратом данного изофермента цитохрома Р-450 (указывается какого), однако в исследовании in vivo, обнаружено что данный изофермент цитохрома Р-450 не вносит значительного вклада в биотрансформацию ЛС» Является субстратом определенного изофермента цитохрома Р-450 Является субстратом определенного изофермента цитохрома Р-450 «В исследовании in vitro показано, что ЛС является субстратом данного цитохрома Р-450 (указывается какого) и в исследовании in vivo подтверждено, что ЛС в значительной степени метаболизируется данным изоферментом цитохрома Р-450» Формулировка информации о результатах исследований in vitro и in vivo, в которых изучаемое ЛС выступало в качестве субстрата, для раздела «Фармакокинетика» инструкции по применению ЛС или ТКФС
CYP3A4 и P-gp: в инструкциях по применении 35 ЛС FDA внесена информация об этом взаимодействии В инструкции по применению фексофенадина (аллегра) в разделе «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ» указано предостережение о недопустимости применения данного ЛС с грейпфрутовым соком из-за снижения терапевтического эффекта (внесено в 2004). FDA В российской инструкции по применению фексофенадина (телфаст) и ТКФС такой информации в разделе «ВЗАВИМОДЕЙСТВИЕ» нет.