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1. 帕金森病的治疗 1
2. 早期帕金森病的治疗目标 2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南 • 对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑 的两个因素是： – 控制帕金森病症状 – 延迟运动并发症 Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. 2
3. 晚期帕金森病治疗的主要考虑因素 2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南 • 晚期帕金森病患者多合并运动和非运动问题，应根据 个体特点制定合适的治疗策略 – 控制运动症状 – 控制运动并发症 – 控制非运动症状 Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 237-267. 3
4. 诊断 是 评估患者临床特征及运动障碍程度 中/重度运动障碍， 同时＞70-75岁或有认 知功能障碍患者 中度运动障碍， 无认知功能障碍患者 轻度运动障碍， 无认知功能障碍患者 决定开始治疗 神经科医生评估 • 多巴胺受体激动剂或 MAO-B抑制剂起始 多巴胺受体激动剂起始 左旋多巴起始* Schapira AH. Arch Neurol .2007; 64(8): 1083-8. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355. • 中国帕金森病治疗指南推荐：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激 动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期 4 新发PD患者如何选药？
5. 已使用左旋多巴PD患者的临床用药路径图 5 Antonini A.Neurol Sci.2005;29;(Suppl 5)S371-4 左旋多巴 治疗患者 左 旋 多 巴 的 用 药 剂 量 尽 量 不 超 过 300 - 400mg/天 运动症状 控制不佳 剂末现象 异动症 在左旋多巴低剂量 时，可考虑添加DA 受体激动剂 •增加左旋多巴的 给药频率，并使 用液体制剂 •添加COMT抑制剂 减少左旋多巴剂量
6. 帕金森病治疗的常用药物 6 • 多巴胺能类药物 – 复方左旋多巴制剂 • 左旋多巴 /苄丝肼（美多芭®） • 左旋多巴 /卡比多巴（息宁®控释片） – COMT抑制剂 （恩他卡朋[珂丹®]、托卡朋） – 多巴胺受体激动剂 • 非麦角类 – 普拉克索（森福罗® ） – 罗匹尼罗 – 罗替戈汀 – 吡贝地尔(泰舒达®) • 麦角类 – 选择性MAO-B抑制剂 • 司来吉兰(咪多吡®、金思平®） • 雷沙吉兰 • 非多巴胺能类药物 – 抗胆碱能药物 • 苯海索 – NMDA受体拮抗剂 • 金刚烷胺
7. 多巴胺能药物的作用机制 7 Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309. DDC：多巴脱羧酶；TH：酪氨酸羟化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；单胺氧化酶A；MAO-B：单胺氧化 酶B；COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；D：多巴胺受体；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 多巴胺 转运蛋白 纹状体内的 突触后末梢 突触囊泡 多巴胺 L-DOPA 酪氨酸 MAO-A TH DDC 黑质的 突触前末梢 D D D D D 血-脑屏障 L-DOPA 酪氨酸 3-OMD 多巴胺 恩他卡朋 苄丝肼 卡比多巴 DDC COMT 吗氯贝胺 司来吉兰 雷沙吉兰 拉扎贝胺 沙芬酰胺 MAO-A MAO-B MAO-A MAO-B COMT COMT 神经胶质细胞 星形胶质细胞
8. 左旋多巴高效控制PD运动症状 8 • 首个多巴胺能药物 – 自上世纪60年代开始使用 • 高度有效的药物 – 相对快速地缓解运动迟缓、肌强直和相关疼痛 – 减轻震颤 左旋多巴可提高PD患者的生活质量和延长平均寿命 Tolosa E, et al.Neurology 1998;50(Suppl 6):S2-10. Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S. Rajput AH.Parkinsonism Relat Disord 2001;8:95-100. Karlsen KH, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.3.
9. 左旋多巴治疗PD受多种因素制约 9 • 必须代谢成多巴胺才能起效 • 需要加入多巴脱羧酶抑制剂（DDI）（苄丝肼、卡比多巴） 以减少外周副作用 • 氨基酸的摄入可竞争性抑制吸收，抗酸药和抗胆碱能类药 物可延缓或减少吸收 • 治疗PD的“蜜月期”是短暂的，一般为3-5年，随后易诱发 运动并发症 Jankovic J. Neurology 2002;58(Suppl 1):S19-32. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2002;41:261-309. 陈生弟主编. 帕金森病临床诊治手册. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2008. 93
10. 左旋多巴治疗易引发运动并发症 10 • 左旋多巴引起的运动并发症 – 左旋多巴治疗约5-10年后，80%的PD 患者会出现症状波动 和异动症 – 50%-70%的患者在开始治疗3-6年后可出现症状波动 – 青年发病的PD患者中，70%在治疗3年后可出现运动并发症 • 短半衰期药物对多巴胺受体的脉冲式刺激及多巴胺能神经元 进行性变性是产生运动并发症的主要原因 Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8. Poewe WH, Wenning GK.Neurology 1996;47(Suppl 3):S146-52. Kostic V, et al.Neurology 1991;41:202-5. Parkinson Study Group.Ann Neurol 1996;39:37-45.
11. 左旋多巴治疗反应随帕金森病进展而降低 11 • 运动应答持续时间较短 • 运动障碍发生率增加 • 运动应答持续时间短 • “开期”时间始终与运动障 碍相关联 • 运动应答持续时间长 • 运动障碍发生率低 运动障碍阈 应答阈 晚期PD 时间（小时） 临床作用 左旋多巴 2 4 6 应答阈 运动障碍阈 时间（小时） 早期 PD 左旋多巴 临床作用 2 4 6 应答阈 时间（小时） 4 运动障碍阈 2 中期PD 临床作用 左旋多巴 6 治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄 Obeso JA, et al.Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.
12. 儿茶酚-氧位-甲基转移酶 (COMT )抑制剂 • 机 制 ： 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进 入脑内 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，提高左旋多 巴的血浆谷浓度，而不增加峰值浓度 可稳定左旋多巴的血浆浓度，避免浓度变化过大引起 症状波动 • 代表药物：恩他卡朋 12
13. MAO-B抑制剂 13 • 作用机制 – 对MAO-B的不可逆抑制，促进神经活性胺的氧化脱氨基反应，延长 多巴胺的利用 – 通过其它途径增强儿茶酚胺能神经元活性 – 潜在的神经保护特性，保护线粒体膜、抗细胞凋亡和减少氧化应激 司来吉兰和雷沙吉兰 选择性MAO-B抑制剂；在高剂量时不具选择性 • 高剂量时有引起高血压的风险（“奶酪效应”） – 对帕金森病有对症治疗作用 — 神经保护作用 Fabbrini G, et al. Clin Neuropharmacol. 2012 May;35(3):134-40. Olanow CW, et al. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2194-201.
14. 非多巴胺能类抗帕金森病药物–抗胆碱能类药物 14 • 作用机制： – 由于多巴胺缺失而出现的相对胆碱能超敏状态 • 类胆碱能药物可加重帕金森病症状，而抗胆碱能药物（例如苯海索）可改 善帕金森病症状 • 通常用于以震颤为主的较年轻的帕金森病患者 • 缺点： – 缺乏关于疗效和耐受性的数据 – 限制其使用的常见副作用 • 认知副作用：记忆损害、突发性意识模糊、幻觉、烦躁不安 • 外周抗毒蕈碱副作用：口干、便秘、恶心、出汗功能受损、心动过速 • 尤其在男性中有尿潴留现象 Schapira AH, et al. Principles of treatment in Parkinson's disease. Schapira AH. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Nov;76(11):1472-8.
15. 非多巴胺能类抗帕金森病药物–金刚烷胺 15 • 作用机制 – 增加完整的多巴胺能神经末梢存储的儿茶酚胺的释放 – NMDA 受体拮抗剂 • 特点 – 对于帕金森病症状有轻微的改善作用，但需要更多临床试验支持 – 相对于震颤控制，对于运动迟缓和肌强直更有效 • 缺点 – 副作用： • 循环系统(网状青斑、周围性水肿、慢性心衰) • 精神神经系统(幻觉、恶梦等) M. Horstink M, et al. Eur J Neurol2006;13;170-85. Thomas Müller, Müller Translational Neurodegeneration 2012, 1-10 陈生弟主编. 帕金森病. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 2006. 293. 298
16. 非麦角类多巴胺受体激动剂的地位和优势 16 • 较年轻的早期帕金森病患者，受体激动剂可作为一线治疗 药物 – 良好控制运动症状 – 延迟和减少运动并发症的发生 • 延缓左旋多巴的使用以及相关的运动并发症 • 多巴胺受体激动剂单一治疗可在某些患者中提供多年的运 动症状控制 Pritchett AM, et al.Mayo Clin Proc 2002;77:1280-6. Rascol O, et al.N Engl J Med 2000;Volume 342 (20);1484-1491 Parkinson Study Group. JAMA 2000;287:1653-61. Whone AL, Ann Neurol 2003;54:93-101.et al.
17. 非麦角类多巴胺受体激动剂的受体结合特点 17 药物 与多巴胺受体的相互作用 与其它受体的相互作用 NA 5-HT 非麦角类 普拉克索 D2/D3 ± - 吡贝地尔 D1/D2/D3 - + 罗匹尼罗 D2/D3 - - 罗替戈汀 D2 > D1 + + 阿朴吗啡 D2/D1 - - NA：去甲肾上腺素； 5-HT：5-羟色氨酸； Theresa A et al. Consultant SEP 2008 (SUPPLEMENT).S8-S20. Jenner P. Neurology 2005;65(2 Suppl 1):S3-5.
18. 不同受体亚型的临床作用 18 • 中脑边缘多巴胺系统中的D3 受体 可能涉及认知、情绪和行为 • 高亲和力刺激D3 受体（D3 优先） 可解释多巴胺受体激动剂如普拉 克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征 Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2001;7:231-4. Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225. Piercey FM. Clin Neuropharmacol 1998;21:141-51. Willner P. Int Clin Psychopharm 1997;12(Suppl 3):S7-14. Reprinted from Kvernmo T, et al. Clin Ther 2006;28:1065-1078. Brecht HM. Akt Neurol 1998;25:S310-S316. 高亲和力刺激D3 受体的可能临床作用 D3 受体的选择性 普拉克索 溴隐亭 罗匹尼罗 卡麦角林 培高利特 0.4 1.3 7.8 0.5 0.4 受体结合力（k i )：数值越高，与D 3 受体亲和力越高 （与D 2 受体比较） • 刺激D2 受体主要改善运动症状 • 在动物模型中刺激D1 受体可产生运动障碍（异动症）
19. 普拉克索显著改善早/晚期帕金森病震颤 19 14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果: 震颤评分（UPDRS 16，20 & 21项总分） * 与安慰剂相比， P<0.0001 一项荟萃分析汇总了14项随机、安慰剂对照研究，共纳入2170例帕金森患者，评估普拉 克索对早期和晚期帕金森病患者震颤的疗效 震颤总评分基线 中值均是4.0分 安慰剂组 普拉克索组 晚期PD患者 (n=1272) 早期PD患者 (n=898) 震颤评分改善的患者百分比(%) Shephard DT, et al. 10th Int Cong of Parkinson’s Disease and Movement Disorders, 28 Oct-2 Nov 2006,Kyoto.
20. • 普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比: 2年后，异动症发生风险减少约67%，4年后，减少约63% Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938 Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053 20 普拉克索起始治疗，显著降低异动症发生风险
21. • 普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比: 2年后，剂末现象的发生风险减少约43%，4年后，减少约32% Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938 Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053 21 普拉克索起始治疗，显著降低剂末现象发生风险
22. 药物疗效总结 22 评估类别 左旋多 巴 COMT抑 制剂 MAO-B抑 制剂 抗胆碱能类 药物 &金刚烷胺 多巴胺受体激动 剂 早期PD的单一疗法 √ 不适用 √ ± √（普拉克索、罗 匹尼罗） 在晚期PD中与左旋 多巴联合使用 不适用 √(MF) ?（司来吉兰） √（雷沙吉兰） ± √（普拉克索、溴 隐亭、卡麦角林） 治疗运动并发症 - √(MF) ? （司来吉兰） √（雷沙吉兰） MF √ (D；金刚 烷胺) - (MF) √（普拉克索、罗 匹尼罗）(MF) 预防运动并发症 - ? - (D) ?(MF) ? √（普拉克索、罗 匹尼罗、卡麦角林） 神经成像检查显示 减缓多巴胺神经元 丢失 -(?) ? ? ? √（普拉克索、罗 匹尼罗） √ 有效（最有力证据） ± 可能有效 - 无效 ? 数据不足 0 未研究 Rascol O, et al.Lancet 2002;359:1589-98. Goetz CG, et aMov Disord 2005;20:523-39.l. Fahn S, etN Engl J Med 2004;351:2498-508. al. Horstink M, et al.Eur J Neurol 2006;13:1170-85. Horstink M, et aEur J Neurol 2006;13:1186-202.l.
23. 谢谢 8/30/2013