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1. 帕金森病运动并发症的防治 第Ⅴ章节
2. 帕金森病中晚期，常出现运动并发症 Stage 1 Stage2 Stage3 Stage4 Stage5 Stage6 运动前期： •嗅觉障碍、睡眠障碍、头痛、运动减 少、情感障碍、色觉异常、体温调节 异常、认知障碍、抑郁、背部疼痛 临床期： •四主征 临床中晚期： •运动波动 •频发疲劳、幻视、痴呆、 精神症状 非运动症状 运动症状 运动并发症+非运动并发症 帕金森病的疾病进展(Braak分级) 1. Braak H, et al. J Neural Transm. 2003; 110: 517-536. 2. 陈彪, 等. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11(1): 1-3. 2
3. 发病关键因素3 发病关键因素3 运动并发症的定义与流行病学 3 定义1 定义1 分类2 分类2 发生率4 发生率4 随疾病进展和药物治疗， 出 现的运动过少或运动过多现 象 症状波动 (运动过少) 异动症 (运动过多) 帕金森病进展 口服左旋多巴所致的脉冲式 刺激 治疗5-10年后，约60%-90% 的患者会出现运动并发症 运动 并发症 运动 并发症 1. Espay AJ. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):913-25. 2. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 3. Barone P. NEUROLOGY. 2003; 61(Suppl 3): S12–S16. 4. KHAN TS. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE. 2012; 79(suppl2): S8-S13.
4. 症状波动的分类 4 1. Stacy M, et al. Movement Disorders. 2005; 20(6): 726-733. 2. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 开关现象 • 开关状态波动，患者多在“开”期发生明 显的异动，而在“关”期发生明显的运动 不能 疗效减退 • 左旋多巴疗效持续时间缩短 开期延迟 • 左旋多巴起效延迟 无开期 • 服用左旋多巴后，对患者症状无明显改善
5. 异动症的分类 5 1. 刘振国. 临床内科杂志. 2011; 28(12): 800-803. 2. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. • 异动症是指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动 • 包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作 和肌张力障碍1
6. 运动并发症严重影响患者和医生的治疗信心 6 对患者的影响 • 运动并发症使患者的生活质量恶化 • 有时，与帕金森病本身症状相比， 异动症的致残性更高 对医生的影响 • 症状波动和异动症好比一枚硬币的 正反两面，治疗症状波动可能会导 致异动症，反之亦然。治疗需在两 种障碍中寻求平衡 • 长期应用左旋多巴后所产生的运动 并发症仍然是十分棘手的难题，是 中晚期PD治疗所围绕的力图解决 的关键性问题 Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037. Miyasaki JM. J Neurol. 2010; 257(Suppl 2): S309-S313. 刘振国. 临床内科杂志. 2011; 28(12): 800-803.
7. 黑质纹状体变性 ↓ 纹状体多巴胺缺失 ↓ 多巴胺合成、贮藏释放减少 ↓ 改变谷氨酸能传递 ↓ DA池缓冲能力减弱 ↓ 蛋白合成和基因链锁性变化 （Fos相关蛋白↑、NMDR↑、 Encephalin↑、Dynorphin↑） ↓ 早期剂末现象 症状波动 神经元异常传递和异常点燃 ↓ L-Dopa引起的异动症 Thanvi B.R etal: postgrad Med. J. 2004,80.452-458 Thanvi B.R etal: postgrad Med. J. 2004,80.452-458 运动并发症发生的机制
8. 运动并发症发生风险与左旋多巴治疗相关 8 研究对130例上海地区的帕金森病患者进行随访，评估基线无运动并发症的79例患者3年后运动并发症 的发生率： •病程、左旋多巴用药时间、入组及终点的左旋多巴剂量为症状波动发生危险因素 •终点的左旋多巴剂量为异动症发生的独立危险因素 任肖玉, 等. 中华神经内科杂志. 2012 ; 45(6): 382-386. 运动并发症的发生率与病程、左旋多巴剂量、左旋多巴治疗时间等多因素相关 运动并发症发病率
9. 左旋多巴诱发运动并发症的相关因素 9 1 左旋多巴的药代动力学特征及受体选择性可能与运动并发症的发生有关 2 3 4 •左旋多巴半衰期 较短，仅1.5h， 易于形成对多巴 胺受体的波动性 刺激 •D 1 受体可增强异 动症的发生，左 旋多巴对D 1 、D 3 型多巴胺受体有 很高的亲和力 • 左旋多巴代谢过 程中产生的自由 基等可能对正在 发生变性的黑质 纹状体神经元产 生进一步的毒性 作用，损伤黑质 纹状体纤维束， 增加异动症的发 生 •左旋多巴作用于 5-HT、去甲肾上 腺素、谷氨酸等 诸多神经递质， 可能与易诱发异 动症有关 刘振国. 中华老年医学杂志. 2005; 25(12): 933-934.
10. 运动并发症的治疗重在初始药物选择 • 对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对 策尤显重要，临床医师应该在治疗初期 即考虑长远效果 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 10
11. 诱发运动并发症的危险因素 11 不可控因素 • 发病年龄 • 发病年龄早的患者更易 发生运动并发症 • 病程 • 病程越长，发生运动并 发症风险越高 可控因素 • 左旋多巴治疗时间 • 接受左旋多巴治疗时间 越长，发生运动并发症 风险越高 • 左旋多巴剂量 • 左旋多巴剂量越大，发 生运动并发症风险越高 Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037. 周明珠, 刘振国, 等. 中华神经科杂志. 2008; 41(11): 744-747.
12. • 普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，运动并发症发生风险 减少约 55%，4年后，减少约 52% *出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种 运动并发症： 异动症，开关现象，剂末现象 Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938 Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053 12 普拉克索起始治疗，显著降低运动并发症发生风险
13. • 普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，异动症发生风险 减少约67%，4年后，减少约63% Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938 Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053 13 普拉克索起始治疗，显著降低异动症发生风险
14. • 普拉克索起始治疗， 与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，剂末现象的发生风险 减少约43%，4年后，减少约32% 普拉克索起始治疗，显著降低剂末现象发生风险 Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284(15):1931-1938 Holloway RG. Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053 14 普拉克索起始治疗，显著降低剂末现象发生风险
15. CALM-PD研究:多巴胺受体激动剂的神经保护作用 15 用123I--CIT SPECT 以多巴胺转运体的丢失作为标准，随访多巴胺能 黑质纹状体细胞密度的丧失速率 Parkinson Study Group. JAMA 2002;287:1653-61. Whone AL, et al. Ann Neurol 2003;54:93-101. Marek K, et al. European Journal of Neurology. 2002; 9(Suppl. 2): 15-22. 从基线的平均变化（％） -30 -20 -10 0 10 扫描间隔时间（月） 0 10 20 30 40 50 普拉克索 左旋多巴 (39) (36) (35) (33) (39) (n=82) (32) P=0.004 P=0.01 P=0.009
16. 16 治疗性干预 推荐级别 帕金森症状的控制 运动并发症的预防 左旋多巴 有效（A） 不可用 左旋多巴CR 有效（A） 无效（A） 阿朴吗啡CR 不使用 不使用 溴隐停b 有效（B） 有效（B） 卡麦角林b 有效（B） 有效（A） 麦角隐亭b 有效（A） 不推荐c 麦角乙脲b 有效（B） 有效（C） 培高利特b 有效（A） 有效（B） 吡贝地尔 有效（C） 不推荐c 普拉克索 有效（A） 有效（A） 普拉克索CRe 无资料 无资料 罗匹尼罗 有效（A） 有效（A） 罗匹尼罗CRe 有效（A） 不推荐c 罗替戈汀f 有效（A） 不推荐c 司来吉兰 有效（A） 无效（A） 雷沙吉兰 有效（A） 不推荐c 恩托卡朋d 不推荐c 不推荐c 托卡朋d 不推荐c 不推荐c 金刚烷胺 有效（B） 不推荐c 抗胆碱能类 有效（B） 不推荐c 康复 不推荐c 不推荐c 手术 不使用 不使用 2011 EFNS指南早期帕金森病治疗建议 a 早期PD不使用阿朴吗啡皮下注射治疗。 b 由于心脏瓣膜病风险，不建议将培高利特、 溴麦角隐亭、卡麦角林及其他一些麦角衍生物 作为早期PD的一线治疗药物 c 由于数据不足，所以无法给出建议。 d 作为COMT抑制剂，恩他卡朋和托卡朋应始 终与左旋多巴联合使用，由于具有肝脏毒性， 不建议将托卡朋用于早期PD。 e 控制释放。 f 经皮给药贴剂。 Oertel WH et al., 2011.European Handbook of Neurological Management:Wiley-Blackwell, Volume 1, 217-36 •2011 EFNS指南指出，在考虑早 期用药时，需要考虑药物是否 符合以下两个条件： • 对帕金森病症状的控制 • 预防运动并发症 •普拉克索是目前中国上市的唯 一拥有双重A级推荐有效的抗 帕金森药物。 2011 EFNS指南早期帕金森病治疗建议
17. 从患者诉述识别症状波动的出现 1. 下列三症状波动者占75.2% 震颤、临晨动作缓慢、焦虑 2. 下列三症状波动者占78.7% 晚间动作缓慢、情感障碍、无力 3. 下列三症状波动者占93.3% 平衡差、动作缓慢、敏捷性降低 4. 下列三症状波动者占97.5% 麻木、下午僵硬、清晨僵硬 5. 最后4个症状者100% 思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地“抽痉”、从椅中起立困难 Stacy.M.et al.Move.Disord,2005;20:726-733 引起患者注意和诉述的症状波动发生比例 患者下列诉述出现，提示症状波动时期已到 行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作 迟缓、十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起立困难，发音变低调 17 从患者诉述识别症状波动的出现
18. 症状波动的治疗原则 18 增加复方左旋多巴次数 换用复方左旋多巴控释片 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 加用DR激动剂 转换DR*激动剂 换用复方左旋多巴水溶剂 手术治疗 调整蛋白饮食 症状波动 处理原则 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 *DR：多巴胺受体
19. 症状波动的治疗 19 治疗选择 •增加给药频率（例如t.i.d.左旋多巴改成q.i.d.，且最后一剂在日间给药而 非就寝时给药） – 短期有效，长期无效 • 维持左旋多巴剂量的同时： – 添加多巴胺受体激动剂 – 添加COMT抑制剂 – 添加MAO-B抑制剂 • 根据患者情况可能需要对左旋多巴的剂量进行更改 • 手术 COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；MAO-B：单胺氧化酶B Rascol O, et al. Lancet 2002;359:1589-98. Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;20:523-39.
20. 异动症的治疗原则 20 减量复方左旋多巴，增加服用次数 加用COMT抑制剂 减量复方左旋多巴 加用金刚烷胺 手术治疗 异动症 处理原则 加用DR激动剂 减量复方左旋多巴 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 *DR：多巴胺受体
21. 剂峰异动症的治疗 21 • 减少每次复方左旋多巴的剂量 • 若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用 DR激动剂或加用COMT抑制剂 • 加用金刚烷胺(为C级证据) • 若在使用复方左旋多巴控释片，则应换用标准片，避免控 释片的累积效应 中华神经科杂志, 2009;42(5):352-355
22. 双向异动症的治疗 22 • 若在使用复方左旋多巴控释片应换用标准片，最好换用水溶剂，可以 有效缓解剂初异动症（饭前、饭后） • 加用长半衰期的DR激动剂或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加 曲线下面积的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善 剂初异动症 中华神经科杂志, 2009;42(5):352-355 双向异动症包括剂初和剂末异动症 对晨起肌张力障碍的处理方法: • 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复 方左旋多巴标准片或水溶片，夜间 • 对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症
23. 普拉克索改善由左旋多巴引起的运动并发症 23 Clarke CE et al., 2000.Cochrane Database Syst Rev;(3):CD002261. 普拉克索 安慰剂 669 位 晚 期 PD 患 者 UPDRS评分量表 降低左旋多巴的剂量 减少关期的时间 中途退出及副作用 相比于安慰剂，普拉克索治疗可 显著地减少“关期”（1.8小时） 对三项研究的系统评价发现，普 拉克索对降低左旋多巴剂量具有 显著性差异 在所有研究中，普拉克索治疗均 可显著改善UPDRS ADL评分，且 可显著改善四项研究中三项的 “开期”的UPDRS运动评分 在多巴胺能不良事件中，普拉克 索仅幻觉发生率较高 普拉克索组撤出研究的病例显著 较少 v.s
24. 2013-9-2 谢谢