ICH S3A 毒物動態学 全身曝露研究 1

ICH S3Aは毒物動態学、薬物の体内動態についてのガイドラインです。

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1. ICH S3A 毒物動態学: 全身曝露毒性研究 1 2020/10/30 Ver. 1.0
2. ガイドラインの概要 毒物動態学の意味と開発方法を提供する • 一連の毒性研究の一部として実施する • 非臨床研究の一部として実施する • 毒性の説明に用い、ヒトでのリスクを評価する ＊毒物動態学: toxicokinetics、正しくは有効成分の体内動態を指す
3. 毒性動態の目的とパラメータ 動物での全身曝露における用量と時間の関係を示す • AUC、C max 、C (time) を求める • 発がん性・遺伝毒性・繁殖毒性の理解につながる
4. 基本的事項: 暴露の定量 動態はGLPに従い実施する • 種・グループ・性別による動態の差を評価する • 主に血中濃度、必要なら組織濃度を測定する • 毒性評価に有用な情報をもたらす
5. 測定点 生理的影響がない程度に高頻度に測定する • 測定点数は暴露評価に最適となるようにする • 初期の毒性研究の結果から点数を決定する
6. 暴露検証の範囲 リスクを考慮し、個体数・用量グループ数を決定する • サイズの大きい動物での毒性研究として測定する • 小さい動物（げっ歯類）を使った場合は別の動物が必要 • オス/メスの両方で評価し、必要個体は最小とする
7. 暴露の理解を複雑にする要因 種間差による影響を考慮する必要がある • タンパク結合、吸収、受容体、代謝が種により異なる • 毒理・薬理・免疫的特性も理解を複雑にする
8. 投与経路 投与経路により毒性発現性が異なる • 経口を注射剤にした場合などの安全性に配慮する • AUCやC max への影響を把握しておく • 必要であれば追加の毒性研究を実施する
9. 代謝物の特定 代謝物の動態が重要な場合もある • プロドラッグを使用する場合 • 有効成分が代謝により複数種の薬理・毒理を持つ場合 • 急速に分解されるため、代謝物しか測定できない場合
10. 統計的評価 高精度な統計は必要としない • 群間差・個体間差を特定する • 平均/中央値と分散を特定し、必要であれば解析を行う • データ変換（対数など）は正当化して用いる
11. 分析方法 分析法開発のため、薬物・毒物動態学結果を用いる • 対象に対する特異性、正確性、精度が必要 • 分析の対象となるサンプルを選択する • サンプルは臨床時と同じものであることが望ましい • ラセミ体、光学異性体測定時には対象の特定が必要
12. 報告 動態と毒性の関係を説明する • 分析法、分析対象、サンプルの種類を述べる