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コンパートメントモデル

 コンパートメントモデル

コンパートメントモデルは、薬物の血中動態を数理的に解析し、血中濃度変化を吸収や排出などの要素に分けて検証できるようにしたものです。このスライドの内容は統計学入門(http://www.snap-tck.com/room04/c01/stat/stat.html)の内容にそったものに少し情報を足したものとなっています

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xjorv
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May 06, 2021
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Transcript

  1. コンパートメントモデル 2021/4/20 Ver. 1.0

  2. 薬物動態モデル(PKモデル)とは? 血中・体内での薬物濃度・量を数式モデルで示したもの 吸収、血中分布、組織分布、排泄を数式モデルで表現する http://www.snap-tck.com/room04/c01/stat/stat14/stat1401.html

  3. PKモデルを解く(1) 単純な静注1コンパートメントモデルから考える (q 0 : 投与量、V d : 血液の体積、 C:

    血中濃度、k: 排出定数) • 測定からわかるのは、q 0 、Cだけ • 排出速度は血中濃度に比例する • Cの時間変化から、vが知りたい
  4. PKモデルを解く(2) Cの時間関数を解く (q 0 : 投与量、V d : 血液の体積、 C:

    血中濃度、k: 排出定数) • 時間t a におけるC(t)は排出速度vの積分 𝐶 𝑡𝑎 = න 0 𝑡𝑎 𝑣 𝑑𝑡
  5. PKモデルを解く(3) Cの時間関数を微分する (q 0 : 投与量、V d : 血液の体積、 C:

    血中濃度、k: 排出定数) • C(t)の時間微分はvになる 𝑑𝐶(𝑡) 𝑑𝑡 = 𝑣 = −𝑘 ∙ 𝐶(𝑡) C(t)とC’(t)の方程式=微分方程式 になる
  6. 微分方程式を解く 𝑑𝐶(𝑡) 𝑑𝑡 = −𝑘 ∙ 𝐶(𝑡) 微分方程式は比較的に簡単に解けて、 𝐶 𝑡

    = 𝐶(0) ∙ 𝑒−𝑘𝑡 C(0)=q0/Vd(既知の定数)なので、回帰から-kが求まる 薬物の排出速度についての知識が得られる
  7. 経口製剤の1-コンパートメントモデル 吸収区画が加わる • 吸収区画から血液区画への移行を考慮する • C(t)の時間微分は、吸収速度と排出速度の差になる 𝑑𝐶(𝑡) 𝑑𝑡 = 𝑣𝑎

    − 𝑣𝑒 = −𝑘𝑎 ∙ 𝐶𝑎 (𝑡) +𝑘𝑒 ∙ 𝐶𝑐 (𝑡) C c (t)とC c ’(t)の方程式=微分方程式 になる
  8. 微分方程式を解く 𝑑𝐶(𝑡) 𝑑𝑡 = 𝑣𝑎 − 𝑣𝑒 = −𝑘𝑎 ∙

    𝐶𝑎 (𝑡) +𝑘𝑒 ∙ 𝐶𝑐 (𝑡) 複雑ではあるが、微分方程式は解けて、 𝐶𝑐 𝑡 = 𝑞0 𝑘𝑎 𝑣𝑐 𝑘𝑎 − 𝑘𝑒 (𝑒−𝑘𝑎𝑡 − 𝑒−𝑘𝑒𝑡) 定数をまとめてしまうと、 𝐶𝑐 𝑡 = 𝐴(𝑒−𝛼𝑡 − 𝑒−𝛽𝑡) A、α、βが求まれば、血中濃度を回帰できる
  9. 溶解を含めた補正 溶解のために吸収区画の薬物量と吸収速度にラグが生じる場合 𝑇 = 𝑡 − 𝑡𝑑𝑖𝑠 (t: 投与後時間、t dis

    : 薬物溶解にかかる時間) として、C(t)の代わりにC(T)で回帰する 𝐶𝑐 𝑇 = 𝐴(𝑒−𝛼𝑇 − 𝑒−𝛽𝑇)
  10. 経口製剤の2-コンパートメントモデル 組織区画が加わる • 血液区画から組織区画への移行を考慮する • C(t)の時間微分は、吸収/分布/排出速度の関数になる

  11. 経口製剤の2-コンパートメントモデル 2-コンパートメントモデルにおける微分方程式 https://www.ms.u-tokyo.ac.jp/lmsr/pdf/2020-5.pdf X0は前ページのCa、X2はC2、Cp,poはC1となる。Cp,poが血中濃度 これは連立微分方程式で、解が複雑になる

  12. 微分方程式を解く 2-コンパートメントモデルにおける微分方程式の解 https://www.ms.u-tokyo.ac.jp/lmsr/pdf/2020-5.pdf 四角で囲った部分が血中濃度

  13. 数式モデルで線形回帰する 回帰して、定数(A3, A4, A5, α, β, k a )を求めればよい が、この式は解ける形ではないので、解けない

  14. なぜ解けない? 単純化のため、A5=0とすると、 • A3=1, α=1, A4=2, β=2とすると、 𝐶 𝑡 =

    𝑒−𝑡 + 2𝑒−2𝑡 • A3=2, α=2, A4=1, β=1とすると、 𝐶 𝑡 = 2𝑒−2𝑡 + 𝑒−𝑡 必ず解を2セット持ってしまう(どちらかに特定できない) 同じ!
  15. なぜ解けない? A 3 とα, A 4 とβ, A 5 とk

    a がセットで入れ替え可能 3 C 2 =3通り以上の答えを持つので、現実的に解けなさそう
  16. 近似解を用いる 最後の項の係数を置き換える https://biostat.jp/archive_teireikai_2_download.php?id=146 1コンポーネントモデルのExcelソルバーについてもココに記載 これも解を2つ持つが、まだ解ける可能性がある この数式で回帰ができれば、血中濃度曲線を書ける