ICH E14 QT間隔延長の評価 3

ICH E14はQT間隔延長の評価についてのガイドラインです。3では、QT研究の解析と危害事象等への対応等についてまとめています。

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1. ICH E14 QT間隔延長の評価 3 2021/1/25 Ver. 1.0
2. QT/QTcデータの解析: 代表値 同一時刻における平均値の差の最大値＊を評価する • Cmax周辺での平均値の差を調べる場合もある • 吸収や代謝の被験者間差が大きいときにはCmax周辺で調べる ＊largest time-matched mean differenceの訳、差はプラセボとの差
3. QT/QTcデータの解析: カテゴリ化パラメータ 閾値を超える/超えない被験者数を指標とする • ベースラインからの変化量・絶対値で閾値を決定する • QTc > 450 • QTc > 480 • QTc > 500 • ΔQTc > 30 • ΔQTc > 60 絶対値の閾値 変化量の閾値 ＊複数の閾値を検討することで、不明確な結論を避ける
4. QT/QTcデータの解析: 心電図の波形 特徴的な異常波形については報告を必要とする • U波の発生などを評価する標準の方法はない • 徹底的なQT/QTc研究の中で検証する
5. 危害事象（Adverse Events, AE） 臨床研究中の中止事象や承認後AE報告などが情報源となる • 臨床研究ではAE観察事象は少ない • 以下が起こった場合にはQTとの関連を検討する • Torsade de pointes（不整脈） • 突然死 • 心室頻拍（Ventricular Tachycardia） • 心室細動・心室粗動 • 失神・けいれん
6. 危害事象（Adverse Events, AE） 臨床研究中のAEでは以下に注意を払う • Torsade de pointesはQT研究で確実に捉える • 年齢、性別、既存症などによる層別化解析を行う • 深刻なAEに関しては時間変化を文書で記載する • 研究中の異常波形の際には専門医の評価を受ける
7. 完了前中止、用量の低減 QT/QTc延長に伴う中止事象に特に注意をはらう • 血中濃度や治療期間の詳細情報を残す • QT延長により用量を減らした場合にも記録する
8. 薬理学的に考慮すべきこと 心血管系のイオンチャネルの遺伝的多型がQTに影響する • 変異とQT延長の関係は完全にはわかっていない • 遺伝子多型によるQTへの影響へのばらつきが起こる • QT延長患者の遺伝的性質の特定を行ってもよい
9. 承認後副作用報告 不整脈事象は発生頻度が低い • 承認後、多くの患者に投与して初めて見つかる場合もある • 承認後のAEとQT延長の関連性を検証できるようにする • AE発生リスクの低い患者でのAEを特に検証する
10. 規制当局の評価時のQT延長情報 QT延長リスクが大きい場合は中止・承認不可の原因となる • QT延長の検証がない場合にも、承認不可の原因となる • QT延長リスクと治療便益を比較し、評価を行う • QT延長が20ms以上の場合はリスクが高いと考えてよい • リスク分析は最悪のケースを想定して行う
11. QT延長情報のラベルへの表記 QT延長リスクがあることをラベルに表記する • 起こりうる心疾患、検証結果、推奨用量 • 投与中に実施が推奨されるモニタリング などを表示するのが望ましい