ICH E17 多地域での臨床開発 3

ICH E17は多地域での臨床開発についてのガイドラインです。3ではサンプル数の設定、プール化、安全性の取り扱いについてまとめています。

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1. ICH E17 多地域での臨床開発 3 2021/1/30 Ver. 1.0
2. サンプル数 対象群・地域全体で効能が評価できるよう計画する • 通常地域ごとに層別化してランダム化・解析する • 地域を通じた効能評価を行い、差があればさらに検証する • 地域の差を検出できるようサンプル数を設定する
3. サンプル数: サンプルの全数 全体の群・地域の平均で主要評価項目を比較できるようにする • 基本的にはICH E9のサンプル数の項目に従う • 全地域で治療効果を評価できるようにする • 地域間のばらつきを考慮したサンプル数とする • 初期探索研究により地域間のばらつきを推定する
4. サンプル数: サンプルの地域への分配 全地域で治療効果が一貫性を持つことを示す必要がある • 地域間の差の原因を検証できる可能性を提供する • 一貫性を検証できるよう、地域にサンプル数を分配する • 有病率、発病率、外的・内的要因等を考慮する
5. サンプル数: サンプルの地域への分配 どの状況においても適用可能な一般的方法は存在しない • 地域の人口と罹患率に応じて分配する • すべての地域に同人数分配する • 特定の地域にある一定の割合で分配する • 個々の地域で有意性を検出可能なように分配する • 最小分配数を決めておき、それ以上を分配する のいずれかを選択する場合が多い
6. Pooled Regions/Subpopulations 特定の地域・集団を同じものとして扱う方法 • 内的・外的要因の類似性で、プール化を正当化する • 地域は内的・外的要因差の代理となるときがある • 地域だけでなく、集団として層別化を必要とすることもある • 地域をまたがる民族分布などがリスク要因となりうる
7. その他の要素 各地域でのサンプル数は各地の規制当局と合意しておく • 非劣勢試験のマージンは最も厳しいものとして計算する • 希少疾患や感染症では分配の要因が異なる
8. 安全性・効能情報の収集・取り扱い 全地域で同一の目的を達成する形とする • データの収集と取り扱いはすべての地域で標準化する • 治験関係者の訓練についても標準化する • 安全性情報はE2と地域の規制に従い報告する • 長期MRCTでは中央データモニタリング委員会の使用を推奨
9. 安全性・効能情報の収集・取り扱い 全地域で同一の目的を達成する形とする • 画像などは1か所の研究所の使用などで判定評価を統一する • 各施設における治験開始を調整することが重要となる • 電子データ伝達、報告の翻訳等を考慮する
10. 統計解析計画 E9にしたがい、リスク/便益評価を可能なものとする • 分析戦略について初期に規制当局との合意を得ておく • 主要分析戦略に地域間差があるときは計画書に記載する • 単一の戦略を取れないときは、地域の統計計画を作成する • 研究開始前に分析戦略を固定する
11. Primary analysis 対象患者群・評価項目・要因・全体を考慮して戦略を立てる • 主要分析を層別化するときは、地域ごとに最適化する • プール化するときにはプール化を分析に反映させる
12. 地域・集団の一貫性の評価 治療効果の一貫性を評価するための分析を含める • 記述・グラフ・モデル検証などを用いる • 地域による差が予想されるときは、統計計画に組み込む • 一貫性が疑われれば、地域ごとの検証を必要とする
13. サブグループ解析 性別や年齢などの層別解析もあらかじめ計画に組み込む • 治療の一貫性を規制当局が評価できる形とする
14. 地域の治療効果の評価 個々の地域での治療効果を統計的に評価し、報告する • サンプル数が評価に十分となるよう設計する • サンプル数が少なければ、プール化を検討する • 場合によっては重み付き平均での評価を検討する • 外的・内的要因の影響を評価できるようにする
15. 臨床研究の品質が分析に与える影響 地域ごとで治験の品質が異なれば、検出力は下がる • すべての地域において、治験の品質を維持する • モニタリングや盲検下でのデータレビューが有用 • 正当化した上でデータレビュー等を行う
16. 比較対照の選択 現行治療、倫理、デザインを考慮し決定する • すべての地域において、同じ対照を用いる • 比較対照の選択理由は計画書に記載する • 同効能有効成分の使用はすべての地域で同一に行う • 同剤形、同製品を対照として用いるのが望ましい
17. 比較対照の選択 現行治療、倫理、デザインを考慮し決定する • 同じ製品情報をすべての地域で使用する • 同効能有効成分はすでに承認されていることが望ましい
18. 併用治療の取り扱い 結果に大きな影響がなければ、多少の差は許容される • 併用可能・不可能な治療を計画書に定める • 併用治療のレジメンはすべての地域で同等とする • 正当化できれば非承認の治療を併用することもできる • 非承認の治療の可否は規制当局と議論しておく