ICH Q1A 未承認の新規有効成分を使用した製剤の安定性試験

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1. ICH Q1A Stability testing of New Drug Substances and Products:

   製剤について 2020/7/17 Ver. 1.0

2. ICH Q1A 新規有効成分と新規製剤の安定性試験 • 1992年にStep2に移行 • 1993年にガイドライン発行 • 2000年に一度改訂 •

   Q1F＊の発行を受けて、2003年に改訂 ＊気候区分に依存した安定性試験のガイドライン

3. 製剤: 安定性試験 新規製剤の安定性試験 • 基本的に原薬と処方研究に依存する • 起こりうる変化と試験項目選択の理由を述べておく

4. 製剤: 光安定性 条件についてはICH Q1Bに記載 • 最低でも1ロットは実施しないといけない

5. 製剤: ロット(Batch)選択 始めの少なくとも3バッチを対象とする • 最終製品と同じ処方・包装・製法・規格 • 最低2バッチはパイロットスケール＊ • 異なる原薬ロットを使うことが望ましい •

   含量、コンテナサイズごとに実施しないといけない ＊1バッチは理由があれば小スケールでもよい

6. 製剤: 規格 試験の種類と適合条件はQ6、分解産物についてはQ3Bで規定 • 保管時の変化、品質・安全性・効能への影響を調べる • 物理的・化学的・生物学/微生物学的観点からの試験を含む • 抗酸化・抗菌・機能試験を含む必要がある •

   手法はバリデートされている必要がある • 手法により、試験回数やサンプル数は異なる

7. 製剤: 有効期限 有効期限については安定性試験を基礎にして決定する • 抗菌性を考慮した有効期限を定める • 最低でも1バッチは有効期限間の抗菌性の維持を確かめる

8. 製剤: 試験の頻度 長期・加速・中間的試験により異なる • 長期試験 初年度は3ヶ月、2年目は6ヶ月、それ以降は 12ヶ月置きに試験を行う • 加速試験 最初と最後を含む最低3点（0,3,6ヶ月）を調べ

   る。6ヶ月まで行うことを推奨＊ • 中間的試験 最初と最後を含む最低4点を調べる。12ヶ月ま で行うことを推奨 ＊例外があれば4点取る ＊根拠があればBraketingやMatrixingなどの省略が可能

9. 製剤: 保管条件 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 25±2ºC/60±5%RH または 30±2ºC/65±5%RH

   12ヶ月 中間的試験 30±2ºC/65±5%RH 6ヶ月 加速試験 40±2ºC/75±5%RH 6ヶ月 中間的試験は必要に応じて実施する 溶媒の蒸発について検討する必要がある（不透性容器では不要）

10. 製剤: 「変化があった場合」の定義 以下の変化があった場合には中間的試験を行う • 初期値から5%の変化があったとき • 生物学的製剤での適合条件を外れたとき • 分解産物が適合条件を外れたとき •

    製剤の物理的特性が適合条件を外れたとき • pHが外れたとき • 12錠溶出率が外れたとき

11. 製剤: 保管条件（半透性容器の場合） 溶媒の蒸発について、低湿度で検証する 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 25±2ºC/40±5%RH または

    25±2ºC/35±5%RH 12ヶ月 中間的試験 30±2ºC/65±5%RH 6ヶ月 加速試験 40±2ºC/25%RH以下 6ヶ月 3Mで5%水分が蒸発した場合には変化があったとする

12. 水分のロスの計算法 相対湿度 相対湿度 （乾燥条件） 水分の蒸発量 増加係数 60%RH 25%RH 1.9 60%RH

    40%RH 1.5 65%RH 35%RH 1.9 75%RH 25%RH 3.0 乾燥条件と通常条件での水分ロスは係数をかけて計算する

13. 製剤: 保管条件（冷蔵の場合） 製品を冷蔵保管する場合には条件が異なる 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 5±3ºC 12ヶ月

    加速試験 25±2ºC/60±5%RH 6ヶ月 ＊加速3/6Mで変化があった場合には、長期試験でリテスト期間を決める 外れた場合には3M/多点の試験で担保し、考察する

14. 製剤: 保管条件（冷凍の場合） 試験の種類 保管条件 申請時に必要な 最短の期間 長期試験 -20±5ºC 12ヶ月 製品を冷凍保管する場合には加速試験がなくなる

    ＊短期的に5±3ºCや25±2ºCで処理して、外に出したときの影響を調べておく必要がある -20ºC以下で保管する場合には、その時々に条件を定める

15. 製剤: 安定性のコミットメント 承認時に有効期間の安定性が終わっていないときの対応 • 有効期間まで安定性試験＊を続ける誓約を示す • 安定性が完了している場合は基本的に必要ない • 3バッチの結果がない場合には誓約が必要 •

    製造ロットでの安定性がない場合にも誓約が必要 ＊長期と加速6Mが必要

16. 製剤: 安定性の評価 分解や変化が十分に小さいことを示す • 十分に小さければ正当な統計解析は不要 • 95%信頼範囲（片側）が規格内であれば適合としてよい • 分解過程は線形回帰を行う •

    正当な理由がない場合には外挿は行わない ＊外挿: 線形回帰のうち、データがない範囲での推定のこと

17. 製剤: Statement/ラベル 保管条件はラベルに記載する • 記載方法は地域の規制にしたがう • 保管条件の記載は安定性試験結果にしたがう • 「普通の環境」や「室温」＊などの表記は避ける •

    有効期間は安定性試験にしたがい決め、表記する ＊Ambient condition, room temperatureなど