ICH Q3A 原薬の類縁物質

ICH Q3Aは未承認の新規有効成分における不純物・類縁物質についてのガイドラインです。

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1. ICH Q3A 新規有効成分の類縁物質 2020/7/29 Ver. 1.0
2. ガイドラインの対象 化学医薬品が対象となる • 生物学的医薬品 • ペプチド • オリゴヌクレオチド • 放射性医薬品 • 発酵生成物とその誘導体 • 生薬 は対象外
3. 類縁物質の評価基準 2つの視点から類縁物質を評価する • 化学的視点 類縁物質の同定と分類、発生機構、規格、分析方法について • 安全性からの視点 臨床試験で用いられる医薬品に含まれる類縁物質が十分に 少ないことを示す
4. 類縁物質の分類 主に3種に分類される • 有機的類縁物質（工程/有効成分由来） • 無機的類縁物質 • 残留溶媒 ＊類縁物質というよりは夾雑物（Impuritiesなので）と訳すほうがよいのかもしれない
5. 有機的類縁物質（Organic Impurities） 製造中/保管中に発生する • 特定可能性/揮発性が異なるものを含む • 原料・副産物・中間体・分解産物など • 試薬・触媒補助物質・触媒など
6. 無機的類縁物質（Inorganic Impurities） 製造中に混入する • 試薬・触媒補助物質・触媒など • 重金属・その他の金属 • 無機塩類 • フィルターのかけら、炭など
7. 残留溶媒 製造中に使用する無機・有機の溶媒 • 毒性を持つものを含む • ICH Q3Cで扱われる
8. 類縁物質報告・制御の根拠/有機的類縁物質 合成・精製・保管で発生しうる類縁物質をまとめ、報告する • 科学的に評価し、化学反応経路を示す • 類縁物質特定時の研究資料＊1をまとめ、報告する • 同定閾値以上＊2の類縁物質の構造を決定する • 同定閾値以下でも、毒性があれば調査し、報告する ＊1 小ロット、商業ロット、安定性試験結果を含む ＊2 同定閾値（Identification threshold）はAttachment1に記載。同定できなかったときは試行した結果を述べ、考察する
9. Attachment1: 同定の閾値 Attachment1: 同定が必要な類縁物質量の閾値 一日の最大処方量 報告が必要な 閾値 同定が必要な 閾値 安全性確認が 必要な閾値 2g/day以下 0.05% 0.10%または 摂取量が1.0mg/day 0.15%または 摂取量が1.0mg/day 2g/day以上 0.03% 0.05% 0.05% 閾値（最低値）より多ければ報告・同定・確認を行う
10. 類縁物質報告・制御の根拠/無機的類縁物質 普通は局方試験等で同定・定量される • 無機触媒の製品への持ち込みを評価し、報告する • 規格試験にどの無機物質を含むか議論し、報告する • 安全性情報を元に、日局標準の許容基準を作成する
11. 類縁物質報告・制御の根拠/残留溶媒 残留溶媒についてはICH Q3Cで扱う
12. 分析の手順 申請書類には以下の説明が必要 • 分析方法と分析法バリデーションの情報 • 同定閾値を変えるとき＊はその理由を記載する • 商用・少ロットで異なる閾値の場合にも説明が必要 • 定量限界は報告されているもの以下であること ＊薄層クロマトグラフィーのような精度の低い手法も理由によっては使用可能
13. 分析の手順 2 有機的類縁物質の測定方法について • 適切な対照、もしくは原薬を用いて測定する • 類縁物質の対照は適切に評価しておく必要がある • 許容範囲や分析方法は分析から推定して決めてよい＊ ＊理由の正当化は必要
14. 各ロットの類縁物質量の報告 臨床・試験・商用ロットの結果を報告する必要がある • 測定値の結果は数字で示し、“適合”などは使わない • Attachment1にしたがい類縁物質を報告する • 1.0%以下の類縁物質は小数点第二位の％で示す＊1 • 類縁物質には適切に名前を付け、RT＊2を表示する ＊1: 1.0％以上のときは小数点以下第一位まで ＊2: Retention timeのこと。液体クロマトグラフィーを参照
15. 各ロットの類縁物質量の報告 2 開発中に試験法を変更した場合 • 結果と分析法バリデーションの情報を記載知る • クロマトグラムを提供する • 個々の製造ロットの類縁物質の結果がわかるようにしておく • GMP的な記録（ロットサイズ、製造日、試験結果等）を残す
16. 規格設定された類縁物質のリスト 品質規格に類縁物質のリストを含める必要がある • 安定性試験や開発時のデータから作成する • 商業用の製造方法で作成した結果を用いて作成する • 類縁物質の規格に許容範囲を設定する • 規格に設定する/しない理由を説明する必要がある ＊規格設定された類縁物質をSpecified impuritiesと呼ぶ
17. 規格設定された類縁物質のリスト 2 許容範囲はAttachment 1と安全性にしたがい決める • 類縁物質のバラツキの大きさは製造方法の調整・バリデー ションが完全でないことを示す • 規格には有機的類縁物質のみでなく、無機的・残留溶媒も 含む
18. 類縁物質の知識（Qualification） 安全性などの類縁物質の情報を示す • すべての類縁物質について、安全性を検証しておく • ヒト/動物の代謝物に存在するものは特に留意する • 有害性の報告があるものについても留意する • 情報を調べる必要性については、Attachment3に従う
19. Attachment 3 類縁物質は 同定閾値 より多い YES NO 何もしない （No action） 安全なレベルまで 許容値を下げる 構造は同定 されている YES NO ヒトにリス クがある YES NO 許容値を同 定閾値まで 下げる ＊YES NO 類縁物質は 検証閾値 より多い YES ＊NO 許容値を検 証閾値まで 下げる YES NO 患者数・使用期間を考慮し ①遺伝毒性 ②一般的な毒性（14-90日） ③毒性のエンドポイント の調査を検討する 有害性が 見つかる YES NO 安全なレベルまで 許容値を下げる 検証する ＊正確にはそれ以上何もしない（“No further action”） 類縁物質の許容値を 決めるカスケード
20. Glossary（用語） • Chemical Development Studies スケールアップ・最適化・バリデーションのための研究のこと • Enantiomeric Impurity 類縁物質内の光学異性のこと。同組成でも立体構造が異なる • Extraneous Contaminant 無関係な夾雑物。製造工程で発生しないもののこと • Herbal Products 生薬のこと
21. Glossary（用語） • Identified Impurity 構造決定（同定）済みの類縁物質のこと • Identification Threshold（同定閾値） 同定閾値より多く含まれる類縁物質は同定を必要とする • Impurity（類縁物質、夾雑物） 有効成分に含まれる、有効成分以外の成分のこと • Impurity profile 有効成分に含まれる同定/未同定の類縁物質に関する記述のこと
22. Glossary（用語） • Intermediate 合成中間物質。有効成分合成経路中の化学物質のこと • Ligand 金属イオンに強く結合する物質のこと＊ • New Drug Substance 新規有効成分。未承認で、これから申請する予定の物質 • Polymorphic Forms 結晶多形。同じ化学物質で、結晶の構造が違うもの ＊触媒補助物質と訳したが、間違っているかもしれない
23. Glossary（用語） • Potential Impurity 製造・保管時に発生しうる類縁物質のこと • Qualification（知識と訳した部分） 類縁物質の毒性・安全性を調べた情報のこと • Qualification Threshold 検証閾値。この濃度より多い類縁物質にはQualificationが必要 • Reagent 合成開始体・中間体・溶媒ではない、製造に使用する物質のこと
24. Glossary（用語） • Reporting Threshold 報告閾値。この濃度より多い類縁物質は報告が必要 • Solvent 溶媒。物質の輸送や合成場所として使用される有機/無機の液体 • Specified Impurity 規格設定された類縁物質のこと。出荷時に調べる必要がある • Starting Material 合成開始体。普通は購入できて、構造も既知である
25. Glossary（用語） • Unidentified Impurity 分析上得られているが、構造を特定していない類縁物質のこと • Unspecified Impurity 分析上得られているが、規格設定されていない少量の類縁物質のこと