ICH E14 QT間隔延長の評価 1

ICH E14 QT間隔延長の評価 1 2021/1/23 Ver. 1.0

ガイドラインの概要不整脈の薬を除く医薬品のQT間隔延長評価について • QT間隔は心臓の脱分極の遅れを反映する • QT間隔延長は致命的な不整脈＊の原因となりうる • 致命的な不整脈により心室細動が起こる • QTを心拍数で調整したものはQTcと呼ばれる
• QT/QTcについて承認前に評価が必要となる＊Torsade de pointes、心電図のピークが大きく揺らぐ状態を指す

QT間隔心電図のQ波からT波までの距離を指す 𝑄𝑇𝑐 = 𝑄𝑇 𝑅_𝑅 ＊R_R: 心拍の間隔 QTcが0.36－0.44で正常＊http://www.chugaiigaku.jp/upfile/browse/browse2549.pdf
を参照、QTcは単位なしだと思われるが、PDFでは秒を単位としている

ガイドラインの対象不整脈の薬を除く新規有効成分を対象とする • 全身循環する医薬品を対象とする • 部分投与・部分吸収の医薬品は対象外 • 血中濃度が増加する場合には、剤形変更も対象となる • 新適用・新規対象患者群への適用においても検証する

臨床研究開発初期に健康成人を用いてQT間隔評価を行う • 通常時のQTが長い、不整脈リスクを持つ人は除外する • QT延長効果を持つ医薬品を服用している人も除外する • 開発後期にはより広い患者群を対象とした研究を行う

臨床研究: 安全性モニタリングと中断不整脈を起こす可能性のある状況を捉えられるようにする • 1つ以上の心電図でQT間隔延長が認められたとき • QT間隔が500ms以上/60ms増加したときは中断を考える • 中断の閾値は患者群などを考慮して決定する

臨床研究: 徹底的なQT研究健康成人で実施する、小さいQT延長を検出する研究のこと • 開発の初期に実施する • 5msの延長、95%信頼区間上限が10msを閾値とする • よりリスクの大きい患者での使用を担保する •
延長が認められれば、より詳細な検証を必要とする＊Thorough QT/QTc Studyの訳

臨床研究: 徹底的なQT研究のデザインプラセボ対照、二重盲検、ランダム化研究を行う • QT延長の陽性対照を準備し、感度を検証する • 並行群間もしくはクロスオーバー試験で検証 • QT間隔の変動要因が多いため、適切に評価する＊日周性、活動レベル、姿勢、消化などの影響を受ける

徹底的なQT研究: 用量/時間応答性用量応答性研究、投与後時間変化を捉える • 薬物間相互作用などによる薬物分解抑制などの検証を含む • 投与期間や投与スケジュールを用いて相互作用を調べる

徹底的なQT研究: 心電図測定のタイミング薬物動態データに従いタイミングを決定する • 排出が早く、代謝物が残らなければ単回投与で検証 • 投与間隔のすべての期間での心電図を検証する • Cmax時にQT延長が最大になるとは限らない

徹底的なQT研究: 結果の説明 QTが平均5ms以上増加しないなら、まず不整脈リスクはない • 陽性対照の適切な選択を必要とする • 95%信頼区間が10ms以下ならQT延長はないとする • 平均5ms、95%信頼区間10ms以上なら、“陽性”とする •
外れ値の存在についても考慮する＊ちょうど5msぐらいQTを延長する陽性対照を準備して行う

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ICH E14 QT間隔延長の評価 1 2021/1/23 Ver. 1.0

QT間隔心電図のQ波からT波までの距離を指す 𝑄𝑇𝑐 = 𝑄𝑇 𝑅_𝑅 ＊R_R: 心拍の間隔 QTcが0.36－0.44で正常＊http://www.chugaiigaku.jp/upfile/browse/browse2549.pdf

臨床研究: 徹底的なQT研究健康成人で実施する、小さいQT延長を検出する研究のこと • 開発の初期に実施する • 5msの延長、95%信頼区間上限が10msを閾値とする • よりリスクの大きい患者での使用を担保する •

徹底的なQT研究: 用量/時間応答性用量応答性研究、投与後時間変化を捉える • 薬物間相互作用などによる薬物分解抑制などの検証を含む • 投与期間や投与スケジュールを用いて相互作用を調べる